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【2023 ASH】王鲁群、李昕教授：复发/难治性多发性骨髓瘤诊疗新进展及未来方向

2023年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年12月9日-12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥举行。本次大会报道了多项多发性骨髓瘤的研究成果。大会现场，【肿瘤资讯】特邀 山东大学齐鲁医院王鲁群教授 和 中南大学湘雅三医院李昕教授 接受专访，针对复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的进展进行分享。

【R/R MM治疗前需考虑的因素及治疗时机的选择】

王鲁群教授： 尽管MM到目前为止仍是不可治愈的血液系统恶性肿瘤，但随着新药的不断研发和投入临床，MM的治疗效果和生存期有所延长。然而通过初治治疗后，绝大多数患者最终仍会复发。在选择R/R MM患者的治疗方案时，需要考虑以下相关因素：

第一，患者因素，包括年龄、体能状况、老年虚弱评估、合并症等。

第二，疾病因素，包括复发后患者的细胞遗传学危险因素是否发生了变化，临床对疾病的重新分期，是否伴有髓外病变，外周循环血液中是否存在克隆性浆细胞等疾病生物学本身相关的因素。

第三，治疗因素，包括在初治时患者采用的药物种类、方案、疗效、缓解持续时间、药物耐受性和毒副反应等。

除了考虑这三个主要因素之外，复发患者还需考虑选择治疗药物的可及性及可行性。可及性是根据医疗单位能拿到的药物及患者能够承担的药物做相应的选择。可行性是根据上述三个因素，患者本身能够承受什么样的药物治疗。另外，还需要考虑是否可参与相应的临床试验，尤其是对于多线复发患者，现有药物的治疗可能不能取得良好的疗效。新开发的一些药物临床试验，可以为这部分患者提供一个很好的治疗机会。

值得注意的是，患者的生活质量也是需要考虑的。在选择具体治疗方案时，需与患者及家属进行充分沟通，确定治疗目标，根据不同患者提供个体化的治疗方案始终是医患共同努力的目标。

治疗的时机问题，对于临床复发或快速复发的患者，要尽早进行挽救性治疗。合适的治疗时机需要根据上述治疗前评估的相关因素进行综合考虑而决定。

【R/R MM的治疗现状及目前主要的治疗方案】

李昕教授： 对于R/R MM，目前存在多种可选的治疗药物，包括蛋白酶体抑制剂（PI），如硼替佐米和卡非佐米；免疫调节剂（IMIDS），包括来那度胺和泊马度胺。此外，还包括抗体类药物，如CD38单抗。这些药物构成了目前可用于治疗R/R MM的一系列选择。

除了上述药物外，化疗和自体造血干细胞移植等方法也是可供选择的方案。化疗通常是强度较高的治疗方案。自体造血干细胞移植的预处理方案通常为含大剂量美法仑方案。这些治疗方法不仅适用于新诊断MM的一线治疗，而且在首次复发时对于高危患者也是一种非常合适的选择。

除了上述提及的药物，目前CAR-T细胞免疫治疗以及双特异性抗体等也是可供选择的新型治疗手段。双特异性抗体不仅包括靶向BCMA的药物，还涵盖了靶向GPRC5D等其他靶点的药物，以及ADC（抗体药物偶联物）。这些新型治疗手段为R/R MM患者带去了新的希望。

【卡非佐米在RR MM治疗中的作用】

李昕教授： 卡非佐米作为新一代蛋白酶体抑制剂（PI），通过优化部分分子结构，显示出较强的抗骨髓瘤效果，尤其在针对蛋白酶体等靶点的作用上表现突出。其靶点抑制精准，脱靶效应相对较小。相较于硼替佐米，卡非佐米在减轻与周围神经（PN）相关的副作用方面表现更为优越，安全性较高。在有效性方面，卡非佐米已被证明对于传统治疗（如基于IMIDS的治疗方案）耐药或R/R MM患者具有显著疗效。通常卡非佐米需要与其他药物联合使用，如与免疫调节剂泊马度胺以及CD38单抗等的联合应用，取得了卓越的治疗效果。总体而言，在某些特定的R/R MM患者中，卡非佐米的应用价值较高。同时，对于一些高危初诊的MM患者，其效果也是显著的。

【R/R MM未来治疗方向的探索】

王鲁群教授： 针对RR MM，特别是多线复发的骨髓瘤，目前采用了包括含有ADC药物、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等在内的多种新型治疗策略。未来的治疗方向主要集中在以下几个方面：

1.开发更精准的小分子靶向药物：例如塞利尼索和BCL2抑制剂等。这些小分子靶向药物作用于骨髓瘤相关信号通路，具有更强的特异性和有效性，同时减少脱靶效应，提高患者的生活质量。一项维奈克拉联合达雷妥尤单抗和地塞米松（VenDd）用于伴t(11;14)异常R/R MM的I/II期研究显示，VenDd的ORR高达96%，≥VGPR率高达93%，≥CR率高达67%，MRD阴性率38%，均明显优于DVd。（摘要号338）

2.开发新的抗体类药物：针对新的靶点例如GPRC5D和FCRH5等，这些药物在免疫治疗中的联合应用也将成为未来的发展趋势。

3.组合现有治疗策略：将传统的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗、双抗、抗体偶联药物、CAR-T细胞疗法等进行有机结合，实现联合治疗，以更好地针对不同耐药骨髓瘤细胞的异质性和克隆演变，发挥治疗方案的最大疗效。一项Ib期研究显示GPRC5D×CD3双抗Talquetamab QW和Q2W联合泊马度胺用于R/R MM的ORR高达86.7%和83.3%，≥VGPR率高达86.7%和77.8%。（摘要号1014）同时，BCMA×CD3双抗联合GPRC5D×CD3双抗治疗R/R MM的临床研究正在开展中。

4.关注免疫微环境问题：强调在骨髓瘤的发生发展过程中，除了肿瘤细胞克隆的形成外，免疫微环境异常也发挥了重要作用。未来可能针对这一方向开发相应的治疗策略。

5.个体化精准治疗：通过上述方法的联合应用，制定个体化的治疗策略，根据每位患者不同的发病机制和生物学特点选择个体化的治疗方案，从而降低毒副反应，延长患者生命，提高治疗效果。III期CANDOR研究亚组分析显示，在伴肾功能不全的R/R MM患者中，卡非佐米联合达雷妥尤单抗和地塞米松方案（KdD）的中位PFS、ORR和OS在各肾功能损害亚组中均优于Kd组，安全性特征与全人群相似。

6.同时，需要关注MM患者在不同疾病阶段的克隆演变，以及时提前预测进展时机。对于超高危的部分患者，应尽量一线联合多种新药，进一步提高缓解深度，延长PFS和TTNT，以提高患者的生活治疗。

总体而言，R/R MM是一个全生命周期管理的疾病，对于同一患者，诊断之初以及不同的疾病阶段需要制定不同的治疗策略。未来对于RR MM的治疗前景令人乐观，相信骨髓瘤将来有希望能成为可以被治愈的疾病。

王鲁群

山东大学内科学/齐鲁医院血液科、教授、医学博士

亚洲骨髓瘤网（AMN）委员
中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤与浆细胞病学组委员
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟委员
中国医药教育学会血液专业委员会常委
中国老年病学会血液病专家委员会常委
中国老年医学会血液专业委员会委员
山东省医学会血液学专业委员会委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
山东省多发性骨髓瘤工作组组长

李昕

湘雅三医院血液内科主任、主任医师、教授、博士生导师

中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会血液学分会委员
中华医学会造血干细胞应用学组委员
中国医师协会湖南血液分会副会长
中国研究性医院学会细胞研究与治疗专业委员会委员
湖南省健康服务业协会淋巴浆细胞疾病全病程管理委员会主任委员
湖南省健康服务业协会血液健康分会副理事长兼秘书长
美国耶鲁大学和康奈尔大学访问学者
能处理血液科各种复杂疑难病症和独立完成各类造血干细胞移植，在湖南省首次成功开展CART细胞治疗。
主持国自然面上项目（在研）2项、省厅级课题6项及多项横向课题，以第一作者或通讯作者身份发表国内外论文30余篇，其中SCI论文17篇，主编参考书2部，参编医学高等院校各系列教材及参考书7部。
主攻方向：多发性骨髓瘤基础研究、血液病相关感染临床研究、造血干细胞移植、细胞免疫治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2023年12月26日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

复发难治性多发性骨髓瘤诊治进展。