FOLFOXIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab as First-Line Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized Phase II FIRE-4.5 (AIO KRK0116) Study
FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗作为BRAFV600E突变转移性结直肠癌的一线治疗：随机 II 期 FIRE-4.5研究 （AIO KRK0116）
影响因子: 45.4(1区Q1)
期刊：Journal of Clinical Oncology
日期：2023-10-20
DOI ：10.1200/JCO.23.01858
摘要
【目的】：BRAF V600E突变约发生于5%-10%的mCRC患者中，总生存期（OS）较短，通常只有12-19个月。TRIBE研究提示，对于BRAF V600E突变型患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效优于FOLFIRI（5-FU+LV+伊立替康）联合贝伐珠单抗，然而该方案研究提示，对于BRAF V600E突变型患者，化疗联合EGFR抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）可实现更优的客观缓解率（ORR）。因此，研究者开展了随机对照、开放标签、II期FIRE-4.5研究，旨在确定BRAF V600E突变型患者的最佳一线治疗方案 。
【方法】：研究的主要纳入标准为既往未接受转移性疾病治疗的RAS野生型且BRAF V600E突变型mCRC患者，患者的ECOG PS评分为0或1，且存在至少一处可测量的病灶。研究共纳入109例患者，其中107例被纳入完整分析集（FAS）。患者被随机（2:1）分配接受改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI：伊立替康150 mg/m²，奥沙利铂85 mg/m²，LV 400 mg/m²，5-FU 3000 mg/m²持续输注48小时，q14d）+西妥昔单抗（初始剂量400 mg/m²，维持剂量250 mg/m²，qw）治疗(n=72)，对照组接受mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗（5 mg/kg，q14d）治疗(n=35)。研究的主要终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性等。
【结果】：西妥昔单抗组纳入72例患者，贝伐珠单抗组纳入35例患者。由于18例患者未接受第一次肿瘤评估，最后共纳入89例患者（西妥昔单抗组59例，贝伐珠单抗组30例），针对ATP人群的分析显示，西妥昔单抗组的ORR为50.8%，贝伐珠单抗组为66.7%，研究未达西妥昔单抗优越性的主要终点（OR=1.93；80%CI 1.06-3.52，p=0.92）。根据性别、年龄和ECOG评分对数据进行调整后，结论未发生变化（OR=2.0；80%CI 1.08-3.77）。对于FAS人群，与贝伐珠单抗组相比，西妥昔单抗组患者的PFS表现更差（中位PFS，6.7个月 vs. 10.7个月；HR=1.89；95%CI，1.19-3.01；P=0.006），且这一趋势几乎存在于所有评估的亚组中。与贝伐珠单抗组相比，西妥昔单抗组患者的OS同样表现更差，然而该差异未显示出统计学意义（中位OS，12.9个月vs 17.1个月；HR=1.40；95%CI，0.83-2.37；P=0.20）。西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组1-2级、3级和4级不良事件的发生率分别为79.2%和91.4%、66.7%和80.0%、20.8%和17.1%。西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组中性粒细胞减少症的发生率分别为26.4%和34.3%。西妥昔单抗组中，4例患者因不良事件死亡，其中3例与肿瘤相关，1例与治疗所致感染性休克相关。
【结论】：FIRE-4.5是首项探索BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的前瞻性随机研究，虽然研究未达主要终点，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗的患者ORR未优于FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。然而研究提示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可以改善患者的PFS和OS，且这一改善在某些情况下具有统计学意义。研究者认为，基于贝伐珠单抗的化疗仍然是BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的首选推荐。
（文献整理：谢笑雨）
BRAFV600E突变在mCRC中发生率约5%~10%，且与不良预后相关。在TRIBE-C研究的亚组分析中发现，针对BRAFV600E突变患者，三药FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可改善这类患者的生存预后，也基于这一结果，三药化疗联合贝伐珠单抗进入国际指南，作为BRAFV600E突变型mCRC的标准治疗之一。
在既往的FIRE-3研究中，纳入了部分BRAF V600E突变患者，亚组分析中看到，FOLFIRI联合西妥昔单抗的有效率高于FOLFIRI联合贝伐珠单抗（47.1% vs. 23.8%），两组生存预后相当；在VOLFI研究中，纳入了14例BRAF V600E突变患者，FOLFOXIRI联合或不联合帕尼单抗，总体有效率也超过了50%。三药化疗联合抗EGFR单抗在BRAF突变人群中是否会存在协同作用或者提高疗效仍缺乏相关数据。
FIRE-4.5研究，首次针对BRAFV600E突变人群，头对头比较了三药化疗联合贝伐单抗与三药化疗联合西妥昔单抗的疗效。该研究是一个阴性结果，提示三药化疗联合西妥昔单抗可能不是一线治疗的最佳选择，临床实践中对于BRAF突变人群，仍首选考虑化疗联合贝伐珠单抗。从既往BEACON研究看到，对MAPK通路上下游进行阻断能获得较好的疗效，提示使用西妥昔单抗需要联合BRAF抑制剂±MEK抑制剂才能发挥更好的作用。ANCHOR研究中也看到三靶联合在一线治疗BRAFV600E突变患者的有效性，目前正在进行的BREAKWATER研究，西妥昔单抗联合BRAF抑制剂±两药化疗一线治疗BRAFV600E突变患者的疗效和安全性，该研究结果也将回答抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂±两药化疗是否能成为这类患者的一线治疗方案。
Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial.贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗一线治疗不可切除的mCRC (AtezoTRIBE)：一项多中心、开放、随机、对照的2期研究
影响因子: 51.1 (1区Q1)
期刊：The Lancet Oncology
日期：2022-05-27
DOI ：10.1016/S1470-2045(22)00274-1
摘要
【背景】：既往研究中，免疫检查点抑制剂对具有错配修复完整(pMMR)或微卫星稳定（MSS）肿瘤的转移性结直肠癌患者的疗效欠佳。FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康)联合贝伐单抗似乎能够增加pMMR或MSS肿瘤的免疫原性。该研究旨在为阿替利珠单抗加入一线FOLFOXIRI和贝伐单抗治疗转移性结直肠癌患者提供初步证据。
【方法】：AtezoTRIBE是一项多中心、开放标签、随机、对照的2期研究，来自意大利的 22 个肿瘤中心的研究对象为经组织学证实、不可切除、既往未经治疗的转移性结直肠癌和器官功能充足的患者（年龄18-70 岁且ECOG]体能状态为 0-2；年龄 71-75 岁且ECOG 体能状态为 0）。根据中心、ECOG 体能状态、原发肿瘤部位和既往辅助治疗对患者进行分层。对照组给予一线FOLFOXIRI(静脉注射165 mg/m2伊立替康、85 mg/m2奥沙利铂、200 mg/m2亚叶酸钙、3200mg /m2氟尿嘧啶48 h灌注)加贝伐单抗(静脉注射5mg /kg)， 实验组给予相同方案+阿替利珠单抗(静脉注射840 mg)。联合治疗给予8个周期（14天为1周期），随后根据随机分组使用5FU/LV+贝伐珠单抗+/-阿替利珠单抗，直到疾病进展、不可接受的不良事件或同意撤药。主要终点：PFS。
【结果】： 在2018年11月30日至2020年2月26日，218例患者被随机分配并接受治疗(对照组73例，阿替利珠单抗组145例)。截至2021年8月1日的数据，随访中位数为19.9个月(IQR 17.3-23.9)。阿替利珠单抗组中位无进展生存期为13.1个月(80% CI 12.5-13.8)，对照组为11.5个月(10·0–12·6)(危险比[HR] 0-69 [80% CI 0.56-0.85];p=0.012;调整HR 0.70 [80% CI 0.57- 0.87];Log-rank检验p=0.018)。最常见的全因3-4级不良事件是中性粒细胞减少(阿替利珠单抗组142例患者中59例[42%]，对照组72例患者中26例[36%])、腹泻(21例[15%]，9例[13%])和发热性中性粒细胞减少(14例[10%]，7例[10%])。在阿替利珠单抗组中有39例(27%)患者报告了严重不良事件，在对照组中有19例(26%)患者报告了严重不良事件。阿替利珠单抗组报告了2例(1%)治疗相关死亡(急性心肌梗死和支气管肺出血);对照组没有报告治疗相关死亡事件。
【结论】： 对于未经治疗的转移性结直肠癌患者，将阿替利珠单抗加入一线FOLFOXIRI加贝伐单抗是安全的，可以提高无进展生存期。
2023 ASCO oral presentation 3500
贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗一线治疗不可切除的mCRC：II期随机AtezoTRIBE研究的最新和总体生存率结果
【背景】：AtezoTRIBE (NCTO3721653)是一项Il期随机试验，在该试验中，以1:2的比例随机将不可切除的mCRC患者分配为一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗(A组)以及FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗(B组)。既往研究结果显示加入阿替利珠单抗治疗改善了PFS(主要终点)，在pMMR肿瘤患者中也有一定的益处。亚组分析表明，TMB和免疫评分IC(IS IC,一种测量CD8和PD-L1细胞密度及其邻近度的IHC生物标志物)可能识别出使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗后受益的pMMR肿瘤患者。
【方法】: 该研究检测无进展生存期的HR为0.66(从随机分组到第1例PD或死亡的时间[PD1])，支持B组，单侧误差为0.10。次要终点包括PFS2(从随机分组到接受二线治疗后PD或死亡的时间[PD2])。第二PFS(从PD1到PD2的时间)，OS。MMR、TMB、IS IC与临床预后相关。
【结果】: 有218名患者(A/B组:73/145)入组。主要特征为右侧44%/45%，RAS mut 71%/ 74%，BRAF mut 14%/8%， dMMR 7%/6%， 高TMB10%/12%，高IS IC32%/32%。中位随访时间为37.0个月, 发生了175例(80%， A /B组:64/111)PD1, 150例 (69%， A /B组:53/97)PD2和118例 (54%，A /B组:43/75)OS事件。在175例发生PD1的患者中，135例(77%，A /B组:50/85)接受了后续治疗;其中，121例患者(A/B组:43/78)出现PD2事件。表中列出了意向治疗(ITT)人群和pMMR组的PFS、PFS2、第二PFS和OS结果。在ITT人群中，治疗和MMR状态、TMB和IS IC在PFS方面有显著的相互作用，但只有IS IC与不同的OS获益相关。不同于IS IC低的肿瘤患者，IS IC高的肿瘤患者从联合阿替利珠单抗治疗中获益。在pMMR组中，治疗和TMB和IS IC在PFS(分别为0.016和0.051)和OS(分别为0.043和0.063)方面有显著的相互作用。与IS IC低的肿瘤患者相比，IS IC高的肿瘤患者从联合阿替利珠单抗方案中获得了更高的OS。
【结论】: 高IS IC和/或高TMB的pMMR mCRC患者可能在贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗治疗中获得生存益处。这些研究结果有待在三期试验中得到证实。
（文献整理：刘阳）
FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗是转移性结直肠癌患者的一线治疗方案，既往研究表明，多数pMMR/MSS mCRC患者呈现免疫沙漠或免疫排斥微环境，且CD8+T 淋巴细胞缺失或不活跃，单一免疫检查点抑制剂治疗的疗效甚微。而FOLFOXIRI 和贝伐单抗可以诱导免疫富集的肿瘤表型，从而调节免疫微环境。
AtezoTRIBE研究旨在探索FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗中加入抗PD-L1药物阿替利珠单抗是否对pMMR/MSS的转移性结直肠癌患者安全、有益。结果显示贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗显著延长mCRC患者的PFS，mPFS为13.1个月，mOS为33.0个月。且高IS IC、高TMB的pMMR mCRC患者更有可能从贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI和阿替利珠单抗中获益。
Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial
信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为 RAS 突变、微卫星稳定、不可切除的转移性结直肠癌的一线治疗：一项开放标签、单臂、II期试验
影响因子：15.1 （1区）
期刊：EClinicalMedicine
日期：2023.07.27
DOI：10.1016/j.eclinm.2023.102123
【背景】：微卫星稳定（MSS）和 RAS 突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的特征是免疫抑制微环境和对免疫治疗的反应率低。据报道，化疗和抗血管生成疗法可能促进免疫治疗反应。本研究旨在评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为 RAS 突变型 MSS mCRC 患者治疗选择的初步抗肿瘤活性和安全性。
【方法】: 本研究是在中国开展的一项开放标签、单臂、II期试验。不可切除、RAS 突变和MSS 转移性结直肠腺癌患者接受静脉注射信迪利单抗（200 mg，第1天）加贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，第 1 天）、奥沙利铂（135 mg/m）治疗2，第1天）和口服卡培他滨 （1 g/m2，第1-14天），在每个21天周期中。主要终点包括客观缓解率（ORR）和不良事件。进行生物标志物分析以确定对治疗反应良好的潜在预测因子。
【结果】: 2021 年 4 月至 2021 年 12 月期间，共入组了 25 名患者。2例（8%）患者显示完全缓解（CR），19例（76%）患者有部分缓解（PR），4例（16%）患者病情稳定。ORR达到84%（95%CI，63.9-95.5），疾病控制率为100%（95%CI，86.3-100）。完整分析集的中位无进展生存期（PFS）为18.2个月。所有级别中最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为贫血（21/25,84%）、中性粒细胞减少（20/25,80%）和手足综合征（14/25,56%）。最常见的 3 级或 4 级 TRAE 是中性粒细胞减少 （3/25， 12%） 和丙氨酸转氨酶升高 （2/25， 8%）。未发生 5 级不良事件。在生物标志物的探索中，5例患者在治疗后可被表征为TTN/OBSCN“双命中”，治疗后肿瘤组织中的拷贝数变异负荷较基线显著降低。纳米串panelRNA测序分析表明，与非CR/PR患者相比，CR/PR患者的肿瘤免疫微环境细胞浸润更好，PFS长组（≥12.5个月）组优于PFS短组。
【结论】: 信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为一线治疗显示出良好的抗肿瘤活性，并且在 RAS 突变、MSS 和不可切除的 mCRC 中具有可控的安全性。探索性生物标志物评估分析显示，部分RAS突变和MSS患者在治疗后转变为“热肿瘤”亚型。
（文献整理：陈甲瑶）
信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为一线联合治疗，在经 MDT 评估的 RAS 突变型、MSS 和不可切除的 mCRC 中表现出较高的 ORR、DCR 和可控的安全性。这表明信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨是一种很有前途的联合策略，有望提供更多临床益处。探索性生物标志物评估分析显示，RAS 突变和 MSS 患者在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨治疗后转变为“热肿瘤”亚型。
作者简介
医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
山西白求恩医院肿瘤中心 消化肿瘤科副主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
排版编辑：肿瘤资讯-Amber
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