晚期结直肠癌患者通常需历经多线治疗，治疗至三线或以后时，患者基础状况较差，对于药物的安全性提出更高要求。如何在三线及以后的治疗中，选择保障安全前提下尽量为患者带来更长生存获益的药物，是临床医师面临的挑战。本期华中科技大学同济医学院附属协和医院张秋月教授分享一例晚期直肠腺癌患者，历经四线治疗，接受免疫结合抗血管+TAS-102获得长期生存，目前OS已超68个月。特邀湖北省肿瘤医院梁新军教授进行点评。
武汉协和医院肿瘤科主治医师
目前从事消化系统肿瘤的基础研究和临床工作，擅长消化系统恶性肿瘤的化疗，放疗，靶向和免疫治疗等综合治疗
基本信息
患者女，54岁。既往史及个人史无特殊。
2017-10 无明显诱因出现排便困难，伴腹痛腹胀，进食后加重，伴乏力、纳差。
2018-4-5患者于仙桃市第一医院行腹盆腔CT，示乙状结肠及邻近直肠肠壁不规则增厚，考虑肿瘤性病变可能性大，肝内类圆形稍低密度影，多考虑转移，盆腔结节灶，考虑肿大淋巴结转移。
肠镜活检病理示：（直肠）腺癌。
临床诊断：直肠腺癌IV期（肝脏、盆腔淋巴结转移）
一线治疗
患者因经费原因拒绝行基因检测，2018-4-12起行XELOX方案化疗3周期，2周期后复查提示肝脏病灶稍有缩小。后就诊于我科。
2018-6-25、7-15，继续行XELOX方案化疗2周期。
2018-8-7 复查MRI示，对比外院前片：1、乙状结肠局部环壁性管壁增厚，较前好转，管腔周围脂肪间隙清楚，未见增大淋巴结；2、肝脏S4段近膈顶部及S6段结节样影，对比前片，范围相仿，考虑治疗后改变。
图1. 2018-8-7 MRI
手术治疗
2018-8-29 经外科会诊考虑可行手术，胃肠外科行腹腔镜下结肠癌根治术+肠粘连松解术+肝肿瘤微波热凝术。
术后病理示：（直肠）中分化管状腺癌，癌组织穿透肠壁固有肌层至浆膜下（pT3），切片上可见神经侵犯，肠周淋巴结（1/9枚）见癌转移伴癌结节（5枚）形成，两侧手术切缘及环周切缘切片上未见癌组织累及。肿瘤TRG分级：2级（轻度反应）。
免疫组化染色示癌细胞：MSH6（+），MSH2（+），MLH1（+），PMS2（+）。KRAS基因突变检测结果为阳性，突变位点为2号外显子G13D位点；NRAS、BRAF基因突变检测结果为阴性。
图2. 患者术后病理
术后诊断
直肠中分化管状腺癌pT3N2aM1a（肝），pMMR，KRAS突变型
术后治疗经过
2018-10-11 复查MRI示：对比前片UMR201808050742：前片肝脏膈顶部转移瘤，本次考虑治疗后改变；前片肝脏右后叶上段环形强化结节，本次整体范围较前缩小；本次肝脏S7段、S4段新发环状强化结节，DWI弥散受限，考虑新发病灶
肝脏新发病灶，考虑疾病进展。
图3. 2018-10 复查MRI，提示肝脏新发病灶
2018-10-16至2018-12-24 行XELOX化疗4周期。
2018-11-29、2019-1-15 复查MRI示肝脏膈顶部治疗后改变；本次肝脏S7段转移瘤较前相仿，S4段转移瘤本次未见清晰显示。
提示肝脏病灶较前缩小，疗效评价PR
不良反应：手足麻木、II°骨髓抑制
图4. 2019-1-15复查MRI，疗效PR
2019-1-17起，行卡培他滨维持治疗
2020-4-14仙桃市第一人民医院肺CT示：左肺上叶见一小结节，大小约1.0cm*1.1cm，较2019-6-26明显增大。因新冠疫情在当地医院继续行卡培他滨维持治疗。
2020-7-14 当地医院肺部CT示左上叶病灶增至1.3cm.
2020-7-19 我院MRI示肝脏膈顶部转移瘤治疗后，本次可疑边缘复发； 肝脏新发环形强化影，考虑转移瘤。
图5. 2020-7-19MRI示疑似肝脏复发
二线治疗
2020-7-22至2020-10-17行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗4周期，疗效评价PR。
后患者自行停止治疗一年。
2020-10-14 复查肺CT示：双肺散在实性及磨玻璃结节，考虑转移可能；
复查MRI示：肝脏膈顶部转移瘤治疗后，较前相仿；肝脏S8段环形强化影，考虑转移瘤，较前减少、减小。
图6. 2020-10复查肺CT与腹部 MRI
2021-10-14复查MRI示：左侧额叶转移瘤；右顶骨转移瘤；肝脏新发多发转移瘤；L2椎体、左侧股骨头、S2异常强化，考虑转移。考虑疾病进展。
2021-10-14 复查CT示：左肺上叶及右肺下叶实性占位，较前明显增大，考虑转移瘤；
MRI：左侧额叶转移瘤；右顶骨转移瘤；肝脏新发多发转移瘤；L2椎体、左侧股骨头、S2异常强化，考虑转移。
图7. 2021-10 复查CT及MRI
2021-10-28行颅骨转移灶放疗，PTV 35Gy/5F。
2021-11-27行L2椎体放疗，PTV 30Gy/10F。
三线治疗
因患者氟尿嘧啶所致胃肠道反应较重（恶心、呕吐、纳差等），遂将5-Fu改为雷替曲塞。
2021-10-15至2022-4-12，行伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗10周期
2022-4-26起行左侧股骨头转移灶放疗，PTV 30Gy/10F。
2022-4-30至2022-9-3行伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗7周期，化疗期间呕吐反应较重。
2022-9-28行伊立替康+贝伐珠单抗治疗1周期，期间定期复查，疗效评价PR。
2022-8-3 复查CT示：双肺散在结节影；
MRI: 肝脏多发转移瘤治疗后，较前缩小。
图8. 2022-8 复查CT及MRI
2022-11-5 复查CT示：双肺散在结节影，较前增大；纵隔淋巴结较前增大，转移可能大；
MRI: 肝脏多发转移瘤，较前增大； 多发脑转移瘤，较前增多增大；右侧颞顶骨转移瘤同前；L2、S2椎体、左侧股骨头异常强化，考虑骨转移，同前。
图9. 2022-11 复查CT及MRI
四线治疗
2022-11-7行TAS102（55mg,po,bid）+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗1周期。
2022-11-9起，行全脑放疗，30GY/10F。
2022-12-28起至今，行TAS-102+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗。期间复查，疗效评价SD。
图10. 2023-6-15 复查CT及MRI
图11. 2023-8-25 复查CT及MRI
病例小结
患者女，2018-4-5确诊为直肠腺癌IV期（肝脏、盆腔淋巴结转移），pMMR，KRAS突变型；
一线治疗：2018-4-12始行XELOX方案化疗5周期，后于2018-8-29行结肠癌根治术+肝肿瘤微波热凝术。术后肝脏新发病灶，2018-10-16始行XELOX方案化疗4周期，后于2019-1-17开始卡培他滨维持治疗;
二线治疗：2020-7-22至2020-10-17行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗4周期，疗效评价为PR，后停止治疗一年；
三线治疗：2021-10-14复查示广泛进展，2021-10-28行颅骨转移灶，2021-11-27行L2椎体放疗，2021-10-15始行伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗10周期，疗效评价PR。2022-4-26行左股骨头转移灶放疗，2022-4-30行伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗6周期，2022-9-28行伊立替康+贝伐珠单抗方案治疗1周期；
四线治疗：2022-11-5复查示肿瘤进展。2022-11-7行TAS-102+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗1周期。2022-11-9行全脑放疗。2022-12-28至今，行TAS-102+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗，疗效评价SD。
专家点评
湖北省肿瘤医院肿瘤内科副主任、腹部肿瘤二病区/I期临床研究型病房负责人
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会中西整合结直肠癌专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
湖北省抗癌协会理事兼学术部长
湖北省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
湖北省抗癌协会分子标志与靶向治疗专业委员会委员
武汉市医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
湖北省医学青年拔尖人才
武汉市中青年骨干人才
主持国家自然科学基金项目3项，省市级科研项目十余项，第一或通讯作者发表包括Advanced Science、PNAS在内的SCI论文三十余
该患者初诊时考虑直肠腺癌IV期，肝、盆腔淋巴结转移，经5周期治疗后行原发灶手术及肝转移瘤微波热凝术，术后病理提示直肠中分化管状腺癌pT3N2aM1a（肝），MSS，KRAS突变型。后出现肝脏新发病灶，行标准一、二线治疗，后续在全身治疗基础上联合骨转移灶局部姑息放疗，患者出现脑转移后，改行贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶联合PD-1抑制剂免疫治疗，并行全脑放疗。
在肠癌三线治疗中，多项临床研究已证实贝伐珠单抗联合TAS-102可使患者获得较好的疗效，目前已获CSCO、NCCN等各大临床指南推荐[1-3]。其中，SUNLIGHT研究是一项探索TAS-102联合贝伐单抗三线治疗难治性转移性结直肠癌的III期、随机研究，纳入患者既往接受过两种方案治疗，对比TAS-102联合贝伐珠单抗与TAS-102的疗效和安全性差异。2023年ASCO GI报告结果显示[4]，TAS-102+贝伐珠单抗显著改善了OS（10.8个月 vs. 7.5个月，HR 0.61；P＜0.001），6个月和12个月OS率分别为77%与43%。无进展生存期（PFS）方面，TAS-102联合贝伐珠单抗同样获益显著（5.6个月vs. 2.4个月，HR 0.44；P＜0.001），6个月PFS率达到43%。对比TAS-102，TAS-102+贝伐珠单抗可将疾病控制率提高接近30%（76.6% vs. 47.0%），且总体安全性良好，可改善患者生活质量。
有关免疫治疗在MSS型肠癌中的应用近年来也在不断的探索，小样本临床研究观察到免疫联合抗血管治疗的模式可以给MSS型肠癌患者带来一定的生存获益[5]。本例患者在后线治疗中选择了贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶及PD-1抑制剂，患者得到了长期生存，总OS大于68个月，整体治疗疗效好，但实际应用中需取得患者的充分知情同意。
[1] CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Colon Cancer, Version 1.2023
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Rectal Cancer, Version 1.2023
[4] Josep Tabernero, et al. 2023 ASCO GI. Abs 4
[5] 2023 ASCO Poster 2606.
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