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刘彩刚教授：1+1>2 三阴性乳腺癌新辅助放免联合新选择：MUKDEN系列研究再添新证据

2023年12月24日

来源：东北肿瘤联盟公众号

刘彩刚教授牵头的东北肿瘤临床研究联盟发起的MUKDEN系列临床研究再添新证据。2023年12月22日，MUKDEN 03 研究成果在一区顶刊eLife杂志发表，题目为：Effects of neoadjuvant stereotactic body radiotherapy plus adebrelimab and chemotherapy for triple- negative breast cancer: A pilot study（IF=7.7）。MUKDEN 03 研究探索了立体定向放疗联合阿得贝利单抗和化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）新辅助治疗三阴性乳腺癌的疗效及安全性。研究结果显示：阿得贝利单抗联合立体定向放疗及化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌的病理学完全缓解率达到90%，残余癌症负荷（RCB）0-I 和客观有效率（ORR）均达到100%，并且安全性良好。这是首个免疫治疗联合立体定向放疗及化疗在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的研究结果，为三阴性乳腺癌新辅助治疗提供了一种新颖且可靠的治疗选择。MUKDEN 03 研究取得了令人振奋的结果，具有极其乐观的临床应用前景。

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研究背景

三阴性乳腺癌定义为雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2阴性，约占所有乳腺癌的10%-20%，极易出现复发及转移，是预后最差的乳腺癌亚型。免疫治疗的兴起为三阴性乳腺癌患者带来了新希望。NCCN指南对于II-III期的高危三阴性乳腺癌，新辅助治疗推荐使用PD-1抑制剂联合标准化疗。Keynote522[1]及IMpassion031[2]研究均显示在标准化疗的基础上联合免疫治疗能够提高早期三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率，但仍有接近40%的患者未能够达到病理完全缓解。亟需更好的治疗策略来进一步改善早期三阴性乳腺癌患者的预后。
立体定向放射治疗（SBRT）是一种新型的放疗技术。临床前研究表明[3-5]，立体定向放疗可通过诱导癌细胞死亡来增强新抗原特异性记忆免疫反应并上调肿瘤细胞PD-L1的表达，从而具有免疫调节特性。因此，我们开展了MUKDEN 03 这项前瞻性研究，探索立体定向放疗联合PD-L1抑制剂阿得贝利单抗、白蛋白结合型紫杉醇和卡铂新辅助治疗三阴性乳腺癌的有效性和安全性。

研究方法

本研究纳入初治的三阴性乳腺癌患者，前2个周期接受阿得贝利单抗（20 mg/kg，每3周一次）治疗，在第2个周期开始联合SBRT（24 Gy/3f，隔日一次）治疗，从第三个周期开始给予6个周期的阿得贝利单抗联合白蛋白紫杉醇（第1天和第8天125 mg/m²）和卡铂（第1天AUC 6 mg/mL/min）。主要终点为病理学完全缓解 (pCR，ypT0/is ypN0)。次要终点包括客观缓解率 (ORR)、残留癌症负荷 (RCB) 0-I 和安全性。

研究结果

共纳入13例患者，其中10例 (76.9%) 患者完成了治疗并接受手术治疗，被纳入有效性分析。病理学完全缓解率为90% (9/10)，RCB 0-I 的比例和 ORR 均达到100%，3例患者达到影像学完全缓解。所有级别不良事件和3-4级不良事件的发生率分别为92.3%和53.8%。23.1%的患者发生了任何级别的免疫相关不良反应，包括2例 (15.4%) 甲状腺功能亢进，1例 (7.7%) 甲状腺功能减退；1例(7.7%) 患者发生治疗相关严重不良反应，未发生放疗相关皮肤反应或死亡。

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研究结论

此项创新性方案显示出非常高的病理学完全缓解率，并且安全性良好。三阴性乳腺癌是乳腺癌中治疗难度最大的一个亚型，同时其研究进展也较为缓慢。这项研究意义重大，是三阴性乳腺癌放免联合治疗领域的巨大突破。此项创新方案的随机对照研究（MUKDEN 08）目前正在进行中，将进一步探索立体定向放疗联合免疫治疗联合化疗对比标准新辅助治疗的疗效与安全性。MUKDEN 08 研究有望为早期三阴性乳腺癌提供新的治疗选择，为患者带来更多获益。
东北肿瘤临床研究联盟针对恶性程度最高的三阴性乳腺癌、最复杂的三阳性乳腺癌等临床亟待解决的难题，开展了MUKDEN系列临床研究并提供了全新的诊疗策略。MUKDEN 01、MUKDEN 03 等多项研究成果发表于国际权威期刊。“MUKDEN”在满语中有“兴起、盛腾“之意，希望在这美好的寓意下，东北肿瘤临床研究联盟的研究者们密切合作，共同助力乳腺癌诊疗的进步与发展。

参考文献

1. Schmid P, Dent R, O’Shaughnessy J.et al. 2020. Pembrolizumab for Early Triple- Negative Breast Cancer. Reply. The New England Journal of Medicine 382:e108.
2. Mittendorf EA, Zhang H, et al. 2020. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab- paclitaxel and anthracycline- based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early- stage triple- negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double- blind, phase 3 trial. Lancet 396:1090–1100.
3. Deng L, Liang H, Burnette B, Beckett M, Darga T, Weichselbaum RR, Fu YX. 2014. Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. The Journal of Clinical Investigation 124:687–695. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI67313, PMID: 24382348
4. Han MG, Wee CW, Kang MH, Kim MJ, Jeon SH, Kim IA. 2022. Combination of OX40 Co-Stimulation,Radiotherapy, and PD-1 Inhibition in a Syngeneic Murine Triple-Negative Breast Cancer Model. Cancers 14:2692. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers14112692, PMID: 35681672
5. Park SS, Dong H, Liu X, Harrington SM, Krco CJ, Grams MP, Mansfield AS, Furutani KM, Olivier KR, Kwon ED.2015. PD-1 Restrains Radiotherapy-Induced Abscopal Effect. Cancer Immunology Research 3:610–619. DOI: https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0138, PMID: 25701325

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