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【2023ASH悦读】奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi三联疗法或成为伴TP53突变MCL患者潜在治疗选择

2023年12月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会，作为全球血液学领域的巅峰盛会，已于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）举行。ASH年会以线下与线上的结合形式呈现，聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和深入探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚型，大多数MCL患者表现为晚期。MCL具有特殊的组织形态学和细胞遗传学等特征，这些特征也使MCL的治疗充满挑战。免疫化疗对于部分MCL患者有一定的效果，但患者的疾病生物学和临床结局存在明显的异质性。而且某些高危亚组患者在标准治疗下，疾病控制情况和总生存期较差，病情未得到改善。既往研究结果显示，在接受标准化学免疫治疗的年轻和老年MCL患者中，TP53突变是与预后不良相关的重要因素。此外，该基因突变与患者较差的疗效、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。【肿瘤资讯】特将ASH大会中关于奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi三联疗法治疗伴TP53突变MCL患者的相关研究¹整理如下，以飨读者。

研究背景

截至目前，伴TP53突变的MCL患者缺乏有效的治疗方案，预后较差。针对该类患者的治疗和管理充满挑战。指南建议将临床试验作为伴TP53突变的MCL患者的首选治疗方案^2~3。泊马度胺作为免疫调节剂（IMiDs），具有免疫调节作用并能调节肿瘤微环境。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶，在B细胞受体（BCR）信号转导中起关键作用。而共价BTK抑制剂则能够阻断BCR通路，抑制B细胞增殖。

本研究探讨奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi治疗伴TP53突变MCL患者的疗效，并为临床实践提供新的治疗证据。

研究方法

本研究为一项前瞻性、单中心临床研究。确诊为MCL，年龄≥18 岁，器官功能正常，且既往未经治疗和复发的患者符合入组条件。所有入组患者均接受奥妥珠单抗（1000 mg d1）联合泊马度胺（4 mg d1~21）和共价BTKi治疗。治疗共4个周期，每28天为1个周期。如果患者得到缓解，则将继续接受奥妥珠单抗（1000 mg d1，每3个月1次）联合泊马度胺（4 mg d1~14/28天）和共价BTKi三联疗法的维持治疗，直至疾病进展。

主要终点是总缓解（2004年Lugano标准）。无论患者是否符合条件或治疗时间长短，所有接受治疗的患者均纳入安全性分析。此外，研究者还采用NGS评估患者外周血的微小残留病情况。

图片1.png 图1.研究设计

研究结果

研究包括14例复发或难治（R/R）MCL患者（12例）或既往未接受过治疗的MCL患者（2例）。患者的中位年龄为59岁（44岁至74岁），男女比例为6:1，既往治疗次数从0到3次不等。85.7%（12/14）的患者伴TP53基因突变，28.6%（4/14）伴CCND1基因突变，21.4%（3/14）伴SMARCA4/SAMHD1基因突变。64.3%（9例）的患者Ki-67≥30%，50%（7例）的患者有MIPI-c高危预后评分。

表1.患者的基线特征图片2.png

在4个疗程后，患者的完全缓解率为64.3%，总缓解率为85.7%。9例患者在4个周期的治疗后进行了MRD检测，100%的患者通过NGS证实为MRD阴性。

图片3.png
图2.患者治疗4个疗程后的缓解情况

常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少（5例[35.7%]）、血小板减少（3例[21.4%]）、感染（2例[14.3%]），以及严重的Covid-19感染（2例[14.3%]）。

研究结论

本研究结果初步证明，奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi三联疗法是治疗伴TP53基因突变的MCL 患者的积极方案，未来应继续在前瞻性随机对照试验中进行评估其疗效和安全性。

总结

MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的成熟B细胞肿瘤。大部分患者可能伴有CCND1基因重排，并导致Cyclin D1蛋白细胞核内高表达。随着对MCL机制研究的不断深入，研究者发现，MCL的重点基因包括TP53、CDKN2A、SMARCA4、CCND1、NOTCH1、NOTCH2、NSD2等。而这些不同的基因突变也会对MCL患者治疗的效果产生不同的影响，其中TP53突变对MCL治疗有着重大的影响。TP53异常与其他预后不良因素和高侵袭疾病特征，如Ki-67高表达、复杂核型、高危套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）积分等，相关，可严重影响患者的预后。基于目前的研究成果，TP53突变可成为MCL治疗选择的1个较为重要的依据。

本研究是一项前瞻性、开放标签、单臂临床研究。研究旨在探索奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi治疗TP53突变的MCL患者的疗效和安全性。研究结果显示，患者在4个疗程治疗后的完全缓解率为64.3%，总缓解率为85.7%。而且在4个周期的治疗后，所有进行MRD检测的患者，其结果均为阴性。该结果提示，三联疗法在伴TP53突变的MCL患者中疗效较为显著。此外，研究中常见的不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、感染、以及严重的Covid-19感染。这也证明了三联疗法的安全性是可接受的。

该研究的样本量较小且随访时间较短，未来可扩增样本量和延长随访时间，以验证该三联疗法的长期疗效。另外，未来研究还可以进行前瞻性随机对照试验以进一步验证奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi的疗效和安全性。

总的来说，本研究初步证明，奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi三联疗法可为伴TP53基因突变的MCL患者带来一定的生存获益且安全性可接受。研究结果也可为临床实践提供一些新的治疗证据。期待未来更多的研究进一步证实该三联疗法长期疗效和安全性，为更多的患者带来获益。

参考文献

1. The Efficacy of Obinutuzumab Combined with Pomalidomide and Covalent Btki for the Treatment of TP53 Mutated Mantle Cell Lymphoma (MCL): A Prospective, Open-Label, Single-Arm Study，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper184372.html
2. NCCN guidelines: B-cell lymphoma, version 4.2023
3. The guideline of the diagnosis and treatment of mantle cell lymphomain China (2022).Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi.2022 Jul 14;43(7):529-536.

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

2023年12月24日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年12月23日

韩素梅

安达市医院 | 内科

奥妥珠单抗联合治疗新选择！

2023年12月23日

王隆来

上海市监狱总医院 | 肿瘤内科

套细胞淋巴瘤是一种起源于成熟B细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤亚型。