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李江涛教授：替雷利珠单抗获批晚期肝癌一线治疗适应症，助推肝癌术后辅助治疗策略升级

01月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

手术切除是肝癌患者主要的根治性手段，但术后复发率高，严重影响患者5年生存率。对于具有术后复发高危因素的患者，安全有效的辅助治疗可以显著减少术后复发及转移，从而有效提高患者术后生存率。继HCC经治适应症获批后，基于RATIONALE-301研究，替雷利珠单抗于2024年1月2日成功获国家药品监督管理局（NMPA）批准适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。替雷利珠单抗在临床研究及实践应用中，展示出深度持久缓解及安全耐受等特性。本次新适应症获批使其全线覆盖晚期肝癌，有望在肝癌术后辅助领域探索中拓展其潜在价值。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院李江涛教授分享肝癌术后辅助治疗方案优化策略。

李江涛

教授，主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院外科&肝胆胰外科副主任

中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组专家委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会循证医学学组主委
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
中国医师协会肝癌专业委员会委员
美国外科学院委员（FACS）
国际肝胆胰协会、亚太肝胆胰协会会员（IHPBA、AP-HPBA）
《World Journal of Gastrointestinal Surgery》编委
《中华外科杂志》通讯编委、《中国实用外科杂志》特约编委等

浙江省卫生高层次创新人才
主持和完成国家自然科学基金4项

突破瓶颈，谋变焕新

减少复发，免疫治疗有望为肝癌术后辅助治疗提供新机

李江涛教授：原发性肝细胞癌（HCC）是高发病率高死亡率的恶性肿瘤，手术切除是最主要的根治性治疗，但患者术后5年生存率仅约50%，5年复发率高达60%～70%^[1]。这与术前存在微小播散灶或多中心发生有关。因此，在临床上将具有肿瘤多发、肿瘤长径>5cm、Edmondson Ⅲ～Ⅳ级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘≤1cm、肿瘤标志物［AFP和（或）DCP等］持续异常、HBsAg阳性、HBV DNA>106拷贝／ml、肝硬化的肝癌患者，认定为肝癌术后复发的高危患者，专家共识推荐应在术后予辅助治疗，以期降低术后复发和转移率进而提升术后患者的生存^[2^]。

由于肝癌术后早期复发和晚期复发的机制不同，因此在术后辅助治疗策略上亦极具个性化。目前，肝细胞癌的辅助治疗包括抗病毒治疗、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、放疗和系统性治疗等 ^[3]。在STORM研究中，索拉非尼作为术后辅助治疗并未显著降低术后复发率。TACE是肝癌术后辅助治疗常用的局部治疗手段，但对于TACE术后辅助治疗的有效性，多项研究并未得出一致的结论^[2]。随着肝癌系统治疗药物不断涌现，术后辅助靶向治疗及单纯局部治疗的局限性逐渐显露。免疫治疗作为进展最为迅速的系统治疗手段，在晚期肝癌治疗探索中不断取得重要突破。目前，晚期肝癌治疗已逐渐形成了以免疫联合策略为核心的治疗模式。因此，加快以免疫治疗为核心的治疗策略前移，可助力实现肝癌免疫治疗全病程布局，最终实现我国肝癌患者整体生存率的提升。

敢为人先、引领突围

高效低毒，替雷利珠单抗有潜力成为联合治疗百搭之选

李江涛教授：2022年ASCO大会上，面向肝胆外科医生的一项关于HCC术后辅助药物治疗临床现状的调研显示，医生对辅助用药的最大需求是药物不良反应低^[4]。可见，在肝癌根治术后辅助治疗中安全性是最为重要的。肝癌患者往往伴随着基础肝病，若其术后辅助治疗接受多种药物联合应用，获得疗效增益的同时却面临着毒性叠加风险。替雷利珠单抗作为首个成功改造Fc段的PD-1单抗，其单药一线治疗RATIONALE-301研究^[5]的成功，彰显了替雷利珠单抗单药治疗具有优效、安全的临床价值，成为目前首个单药获批肝癌一线适应症的PD-1单抗，为探索高效低毒的肝癌术后辅助治疗方案提供了潜在治疗优选。

RATIONALE-301研究是全球多中心的Ⅲ期随机对照研究，于近日荣登《JAMA Oncology》，向全球学者展现了中国科研实力，是肝癌治疗领域的又一里程碑。研究入组了来自亚洲、欧美等地区共674例不可切除的肝癌患者，接受替雷利珠单抗单药作为一线治疗。研究结果显示替雷利珠单抗一线治疗在抗肿瘤有效性、持久性和远期生存方面为患者带来了全面获益。替雷利珠单抗组不仅中位总生存（OS）长于索拉非尼组（15.9个月vs.14.1个月，p值0.0398），客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别高达14.3%和2.9%，几乎是索拉非尼组的3倍和10倍。中位持续缓解时间（mDoR）显著延长（36.1个月vs.11个月），50%的患者持续缓解时间超3年，显示替雷利珠单抗一旦起效可实现长期持续缓解，这一特性提示替雷利珠单抗在控制疾病并推迟术后复发方面极具潜力。

在安全性方面，替雷利珠单抗组≥3级TRAEs仅22.2%，相比对照组下降58%, 同时其治疗导致停药/用药调整的发生率远远低于索拉非尼。在替雷利珠单抗给肝癌患者带来生存获益提升的同时，也能有效保障患者的生活质量。在2023年ASCO GI大会上，RATIONALE-301研究健康相关生活质量（HRQoL）分析显示，接受替雷利珠单抗一线治疗的肝癌患者相比接受索拉非尼的肝癌患者具有更优的HRQoL结果，尤其是在疲劳恢复和身体机能改善方面^[6]。

上述研究结果提示，替雷利珠单抗可以显著降低肝癌患者疾病进展的风险，同时安全可耐受。疗效和安全优势，使得替雷利珠单抗未来有望在肝癌围术期的治疗中成为潜在优选药物。

大胆探索，谨慎求证

增效不增毒，替雷利珠单抗联合治疗方案是肝癌患者的安心优选

李江涛教授：RATIONALE-301研究结果充分展示了替雷利珠单抗强效安全特性，进一步夯实免疫治疗在肝癌一线治疗中重要地位，为肝癌全线布局中联合治疗策略制定提供坚实基础。BGB-A317-211^[7]研究中，患者接受替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗后，独立评审委员会（IRC）和研究者确认的ORR分别为38.7%和41.9%，疾病控制率（DCR）分别为90.3%和85.5%；中位无疾病进展期（PFS）分别为9.6个月和8.5个月； IRC和研究者评估的出现靶病灶缩小的患者分别占74.2%和80.6%；IRC和研究者评估的6个月无病生存（DFS）率分别为86.9%和70.7%。此外，该联合方案安全性良好，3级以上治疗相关不良反应（TRAE）的发生率为28.1%，治疗相关的严重不良事件发生率仅为9.4%。BGB-A317-211研究结果力证替雷利珠单抗联合治疗方案在肝癌一线中应用价值，或将为可切除肝癌患者术后免疫联合辅助治疗带来更多解决方案。

替雷利珠单抗也在肝癌术后辅助治疗领域布局了多项临床研究，在2023年ESMO大会上公布了一项替雷利珠单抗联合α-干扰素辅助治疗合并微血管侵犯肝细胞癌患者的研究结果^[8]。该研究结果显示，联合治疗组和主动监测组1年无复发生存（RFS）率分别为75.0%和50.0%。安全性方面，未见严重不良反应。上述数据提示，替雷利珠单抗联合α-干扰素辅助治疗合并微血管侵犯的HCC展现出了良好的初步疗效和可控的安全性。此外，BGB-A317-2008研究（TACE序贯替雷利珠单抗）结果也值得期待，相信未来进一步数据的更新与公布，将为未来满足肝癌患者术后辅助治疗更多个体化的需求提供坚实基础！

砥砺前行，未来可期

替雷利珠单抗未来将解决肝癌治疗痛点，满足肝癌患者个体化治疗需求

李江涛教授：近年来，肝癌在系统治疗方面取得了突破性的进展，以替雷利珠单抗为代表的免疫治疗药物逐渐从临床研究走向了临床实践、从后线治疗走向了全面布局。本次替雷利珠单抗成功获批肝癌一线治疗适应症，推动着肝癌免疫治疗探索的不断拓展以及循证医学证据的持续积累。替雷利珠单抗在肝癌术后辅助领域布局多项研究，有望解决肝癌患者术后辅助治疗痛点，提供更多个体化治疗方案，进一步延长患者生存期，提升患者生活质量，成为肝癌术后辅助免疫联合治疗中潜在的联合首选药物。

参考文献

1. 程书蕙，陈波，李晔雄.原发性肝癌术后辅助治疗的研究进展.中华放射肿瘤学杂志，2019，28（3）：233-237.
2. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版），中华消化外科杂志，2023，22（4）：437-448.
3. 王行雁，修典荣.靶向及免疫治疗在肝细胞癌辅助和新辅助治疗中的应用，国际外科学杂志，2022，49（4）：223-227.
4. Jia Fan et al. 2022 ASCO e16127
5. Qin S, Kudo M, Meyer T, et al. Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2023 Oct 5]. JAMA Oncol. 2023;e234003. doi:10.1001/jamaoncol.2023.4003
6. Richard S. Finn，et al. 2023 ASCO GI. Abstract 495.
7. Minshan Chen et al.2022 ESMO IO Abstract 165P
8. Yixiu Wang, et al..2023 ESMO, 956P.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ