当前，肝癌的治疗模式已从各治疗手段单打独斗向多学科团队参与模式转变。根据不同分期的肝癌患者的治疗需求，制定个体化的治疗策略，以争取肝癌患者的最大临床获益。如今，免疫治疗为肝癌患者带来更多治疗选择，替雷利珠单抗在获批经治肝癌适应症之后，又基于全球多中心的RATIONALE-301研究数据，获批适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗，为肝癌患者全程管理提供了坚实基础，开启了肝癌免疫治疗新格局！【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院孙惠川教授，解读新适应症获批为肝癌全程管理带来的重要意义。
复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会常委
中国医师协会肝癌专业委员会常委
中国医师协会肝脏外科学组秘书
上海市优秀学术带头人、上海市领军人才
国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022版撰写专家委员会秘书长
大势所趋，联合为王
肝癌免疫治疗已完成全病程布局，整体趋向联合治疗模式发展
孙惠川教授：原发性肝癌常并发慢性肝病和（或）肝硬化等基础肝病，必须从确诊开始全程规划治疗，做好统筹兼顾、全程管理。根据患者身体状况、肿瘤情况、治疗要求等制定合理的治疗目标和方案后，随访时动态观察患者反应并适时调整治疗，同时关注基础肝病控制、症状改善以及营养支持。肝癌全程管理的核心是通过多学科诊疗模式，针对治疗关键环节制订科学的患者管理计划，有机整合各治疗和随访环节，避免单一或脱节的多学科模式[1]。
不同分期的肝癌患者其治疗需求存在差异，对于可切除的肝癌，治疗目的是有效降低术后复发率、严重并发症及病死率。对于不能直接进行手术根治治疗的肝癌患者，大致分为两类，一类是尝试通过各种治疗手段（即肝癌的转化降期治疗），使肿瘤缩小至可接受根治性手术；另一类则是已基本上丧失根治性手术可能，只能最大限度的控制肿瘤进展，从而延长生存期。不论是在以外科根治性治疗为目标的，还是在以非外科根治性治疗为导向的肝癌全程管理中，系统治疗已经成为了晚期肝癌贯穿始终的中坚力量，以期全面实现患者在生存及生命质量中获益最大化。
在肝癌系统治疗手段百花齐放的今天，靶向治疗和化疗已显示出了治疗的局限性，而以免疫检查点抑制剂（ICIs）为核心的治疗策略为患者带来了新的希望。免疫治疗不仅在不可切除肝癌的转化治疗和控制疾病进展中发挥着重要作用，在肝癌新辅助治疗和术后预防复发的辅助治疗中亦在进行积极尝试［2］，这意味着免疫治疗在肝癌全病程的治疗中可能发挥作用。与此同时，在精准治疗理念的引领下，肝癌的免疫治疗格局已在不断发生着演变，免疫联合治疗已成为了未来肝癌的治疗趋势以及当下的研究热点。目前已有较多免疫联合治疗策略正在开展临床试验，包括靶免联合、不同ICI的联合应用以及将免疫治疗与局部治疗联合［3］，相信免疫联合治疗的深入探索能够给我们带来更多治愈肝癌的契机。
多线贯穿，干霄凌云
替雷利珠单抗贯穿肝癌治疗全病程，开启肝癌免疫治疗新格局
孙惠川教授：替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，经过Fc段和Fab段等结构的改造，兼顾了药物抗肿瘤活性和药物安全性。凭借全球多中心RATIONALE-208研究［4］获批肝癌二线治疗适应症之后，替雷利珠单抗，又凭借着晚期肝癌一线治疗的RATIONALE-301研究［5］被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。当前，替雷利珠单抗不仅已成为具有晚期肝癌多线治疗适应症的PD-1单抗，且在围术期和转化治疗的探索中也展现出充满前景的应用潜力。
晚期一线：长效缩瘤延缓肿瘤进展，安全耐受为后续保留更多空间
对于晚期肝癌患者而言，一线治疗的成败往往关系着患者治疗全局的发展。因此，在晚期肝癌一线治疗中，如何尽可能的缩小肿瘤，延迟患者进入二线治疗的时间，同时，保证治疗的安全性和维持患者的身体状态成为大家关注的问题。
全球多中心的RATIONALE-301研究数据显示，替雷利珠单抗单药一线治疗肝细胞癌的客观缓解率（ORR）为14.3%，是索拉非尼组（5.4%，P=0.0003）的接近3倍之高，持续缓解时间（DoR）长达36.1个月，充分证实了替雷利珠单抗单药一线治疗可以给晚期肝癌患者带来肿瘤缓解，一旦起效疗效持久。BGB-A317-211研究[6]是替雷利珠单抗靶免联合治疗的探索，研究结果显示替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗HCC的ORR再次突破上限，达到了38.7%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，中位mDoR尚未达到，≥3级TRAEs发生率22.2%。BGB-A317-211研究数据提示，替雷利珠单抗靶免联合用于肝癌一线治疗亦能够给晚期肝癌患者带来强势缩瘤和持续缓解的疗效。
联合策略优化是目前肝癌诊疗发展的重要趋势，在此情景下需全面动态评估患者病情、多学科参与制定诊疗方案，因此做好全程规范化管理并加强跨学科协作尤为重要。目前多项研究证实，肝癌一线治疗中替雷利珠单抗联合靶向治疗＋局部治疗有望协同增效。替雷利珠单抗＋仑伐替尼＋TACE方案的ORR可达71.1%[7] 进一步提升缩瘤效果。同时回顾性研究[8]提示，HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼±TAE联合治疗方案在治疗伴门静脉癌栓（PVTT）及肿瘤负荷大的不可切除肝癌中展示出良好疗效及安全性。总之，多项研究证实免疫+靶向+介入三联治疗uHCC获益良好，值得进一步探索。
随着晚期肝癌患者生存期的延长，安全性、耐受性及生活质量也成为大家颇为关注的话题。2023年ASCO GI 上公布的RATIONALE-301研究健康相关生活质量（HRQoL）分析[9]显示，接受替雷利珠单抗一线治疗的肝癌患者比接受索拉非尼的患者具有更好的HRQoL结果。结合这一HRQoL结果以及既往发布的单药或联合用药的研究结果可见，替雷利珠单抗在晚期肝癌的一线治疗中均显示了良好的耐受性和安全性。
晚期经治：再夺肿瘤控制“主动权”，疗效和耐受性均接受更多考验
在晚期肝癌一线治疗失败之后，后续的治疗往往更为复杂。在治疗时，不仅需要考虑药物的疗效和前序治疗的影响，此时患者的身体情况已较一线治疗时有所下降，对于药物的安全性也有了更高的要求。替雷利珠单抗联合仑伐替尼在RATIONALE-208研究中所展示的卓越疗效，给此类患者的治疗带来了更佳解决方案。尽管RATIONALE-208研究中入组患者年龄大，伴大血管侵犯及既往治疗线数≥2患者比例高，但其二线治疗组的中位总生存（OS）达13.8个月，同时可使部分患者达到完全缓解。近80%患者的客观缓解时间（DoR）超1年，提示替雷利珠单抗一旦起效，抗肿瘤作用稳定而持久。此外，一线经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，其单药治疗mOS可达14.5个月，这一结果提示替雷利珠单抗可放大该人群生存获益。在安全性方面，替雷利珠单抗的药物不良反应多为1~2级，未出现≥4级不良反应，整体耐受性较好。目前，替雷利珠单抗作为HCC治疗方案中唯一不限定前序治疗方案均可报销的PD-1单抗，以更高的可及性为我国晚期肝癌患者带来了具有高品质、亲民价格的肿瘤免疫治疗选择。
转化·围术期：深度缓解达到手术要求，持续缓解避免短期进展，安全耐受奠定手术成功基础
肝癌转化治疗的目的是消除肝癌不可切除因素，达到能够安全施行R0切除的手术标准。这就要求转化治疗方案尽量同时满足快速起效、高度缓解、更低毒性、更慢失效以及更长生存的特点。同时在肝癌转化治疗过程中，患者面临更为复杂的病情变化以及诊疗经过，需面临如全面评估病情、制定最佳转化治疗方案、评估转化疗效、手术必要性及安全性以及转化失败后续处理等重要问题，上述环节对患者预后有着重要影响，因此对其进行全程规范化管理至关重要。
RATIONALE-301研究和BGB-A317-211研究数据，充分体现替雷利珠单抗具有更强的转化效率和控制进展能力、避免围术期停药后的肿瘤进展，均展现了良好转化治疗方案所需的特性。此外，优异的安全耐受性有效降低了后续手术的负面影响。两大研究为替雷利珠单抗单药和联合治疗在后续肝癌围术期的深入探索奠定了基础。在2023年的美国临床肿瘤学（ASCO）大会上所公布的三项临床研究结果[10~12]提示，替雷利珠单抗联合治疗在肝癌转化治疗中的潜能，研究结果显示替雷利珠单抗＋TKI+HAIC的三联方案可使手术转化率高达22.7%～61.1%，ORR可达94.4%。
肝癌新辅助治疗可使肿瘤缩小，提高手术根治性切除率，从而改善综合治疗效果。2022 ESMO大会上公布的TALENT研究积极探索了替雷利珠单抗单药新辅助治疗可切除的复发性肝癌的疗效及安全性，入组的11例患者中2例患者(R12，R16)肿瘤坏死率超过70%，其中1例病理学完全缓解（pCR）且另1例肿瘤坏死率85%；ORR达 18.2% (2/11)，且安全性可耐受[13]。另一项替雷利珠单抗联合方案应用于新辅助治疗的探索结果已于2023 ASCO公布，该II期研究显示入组24例患者中17例患者接受R0切除，其中3例（17.6%）达pCR且6例（35.3%）达MPR，未发生≥3级不良事件。这两个研究的样本量很小，尚无法做出确定性的结论，但可以提示替雷利珠单抗在新辅助治疗中也有很好的探索价值[14]。
同时，肝癌术后辅助治疗中替雷利珠单抗也有联合探索的积极动作。让我们期待替雷利珠单抗在肝癌围术期和转化治疗中能够有更多令人欣喜表现。
云程发轫，大有可为
一线获批加强肝癌全程管理，多学科协作谱写生命新篇
孙惠川教授：在肝癌免疫治疗时代，多学科领域专家的深度合作至关重要，根据肝癌患者的具体病情制定个体化的治疗方案，方可真正地实现肝癌的全程规范化管理。在提高治疗效果的同时，注重最大限度减少不良反应，有效维持患者生活质量。替雷利珠单抗凭借药物疗效、安全性以及可及性的多重优势，在肝癌免疫全程管理中将会发挥重要作用，并在不断探索中扩展其应用边界。替雷利珠单抗在晚期肝癌一线和二线治疗适应症的获批，使其更利于贯穿肝癌全程管理，将全面开启肝癌免疫治疗新格局！
［1］中国医师协会肝癌专业委员会. 肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志,2023,22(7):824-842. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20230605-00261.
［2］樊嘉，高强.肝癌的免疫治疗：有希望便是光明.中华消化外科杂志，2022，21（2）：199-204.
［3］宦宏波，陈雪娇，夏锋.精准医学背景下的肝癌免疫治疗.中华肝脏病杂志，2020，28（11）：910-914.
［4］Ghassan A. 2021 WCGIC. Oral.
［5］Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
［6］BGB-A317-211 ：Minshan Chen et al.2022 ESMO IO Abstract 165P.
［7］Nong, X. et al. 2022 ESMO. Abstract 717P.
［8］GUO,W.et al. 2022 ESMO IO. Abstract 88P.
［9］Richard S. Finn，et al. 2023 ASCO GI. Abstract 495.
［10］Yongkang Xu, et al. 2023 ASCO. Abstract e16145.
［11］Kai Tan, et al. 2023 ASCO. Abstract e16137.
［12］Jian-Hong Zhong, et al. 2023 ASCO. Abstract e16219.
［13］Ming Kuang, et al. 2022 ESMO #710P
［14］Song TQ, et al. 2023 ASCO. Abs e16218.
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