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【超凡联盟】季进锋教授：匠心独运、引领新标杆，RATIONALE-305 全人群数据再展胃癌免疫风采

01月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期胃癌患者生存预后差，一直是临床面临的重大挑战，特别是多年来一线化疗中位总生存时间（OS）始终徘徊于12个月左右，更是临床迫切需要改变的现状。随着免疫检查点抑制剂的发展，晚期胃癌一线治疗迎来新的变革，在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由中国学者牵头开展的全球多中心Ⅲ期临床研究RATIONALE-305全人群数据的发布，更是掀起了晚期胃癌一线免疫联合治疗的新高度。【肿瘤资讯】特邀南通市肿瘤医院的季进锋教授梳理晚期胃癌一线治疗现状与挑战，分享RATIONALE-305 研究的深度解读。

本期特邀专家—季进锋教授

季进锋教授

副主任医师临床医学硕士

南通市肿瘤医院中西医结合肿瘤科
南通市第六期226高层次人才（第三层次）
南通市“十四五”青年医学重点人才
南通市青年医学专家培育对象
中国抗癌协会中西整合胰腺癌专业委员会委员
中国中医药信息学会临床药学分会理事
江苏省中医药学会老年病专业委员会委员
南通市抗癌协会肿瘤传统专业委员会常委
南通市抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
南通市中医药学会内科专业委员会委员
主持江苏省中医药科技发展课题1项，江苏省卫健委科研课题1项，南通市科技局、卫健委科研课题多项。

晚期胃癌一线治疗亟待新突破，免疫治疗应运而生带来新变革

季进锋教授：我国胃癌的发病率较高，每年新发病例约占全球的一半，并且大多数患者在初诊时已处于晚期状态。晚期胃癌的预后相对较差，既往研究显示，欧美国家晚期胃癌患者的5年生存率为19%～31%，而我国患者仅为28%左右^[1]，因此晚期胃癌的一线治疗充满挑战。

目前晚期胃癌仍以全身化疗为主，含铂双药方案为一线常用化疗方案，例如XELOX（奥沙利铂＋卡培他滨）、FOLFOX（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶）、SOX（奥沙利铂＋替吉奥）、FP（氟尿嘧啶＋顺铂）方案等。但患者的中位总生存期（OS）未能超过12个月，为10.5～11.6个月^[2]。对于占比约为20%的HER2阳性晚期胃癌，一线化疗联合曲妥珠单抗的中位OS为13.8个月，较化疗延长了2.7个月^[3]。由此可见，晚期胃癌一线化疗疗效相对有限，亟需探寻新的治疗手段。

近年随着新型抗肿瘤药物的蓬勃发展，晚期胃癌一线治疗也迎来治疗策略的改变。特别是免疫检查点抑制剂的出现，改变了晚期胃癌一线治疗的整体格局。继CheckMate-649研究获得成功，免疫联合化疗在中美两国被获批用于晚期一线或转移性胃癌的治疗，其他如一线免疫单药、双免联合、免疫联合抗血管生成靶向药物亦显示出了一定疗效。但新近的在AIO Moonlight研究显示^[4]，FOLFOX方案联合双免治疗的疗效并未能优于FOLFOX化疗方案。联合双免治疗是否能够优于目前的标准治疗，仍需更多临床研究结果证实。期待未来在双特异性抗体联合方案及抗血管联合方案方面能有新的突破。

研究设计独具匠心，RATIONALE-305研究闪耀2023ESMO

季进锋教授：在本次ESMO大会上，个人认为最值得关注的中国学者主导的晚期胃癌一线免疫治疗的临床研究是RATIONALE-305研究^[5]。此项研究在研究设计具有以下三大亮点：

一是研究覆盖全球不同地区临床需求。RATIONALE-305研究是一项涵盖来自欧洲、美国、日本、韩国、中国等全球13个国家和地区、141家中心参与的大型多中心Ⅲ期临床研究。其中，近半数来自中国以外地区，是可以代表全球不同地区临床需求的多中心研究。

二是充分考虑不同国家临床实际。在研究设计上，研究者充分考虑到欧美和亚洲国家对于晚期胃癌患者在临床实践上使用化疗方案的差异——国内和欧洲国家习惯使用奥沙利铂+卡培他滨，而美国则更多采用顺铂+氟尿嘧啶方案。因此研究者将两种化疗方案都作为可供选择的化疗方案，满足更多的实际需求。

三是给予临床医生更多的自主权。在维持治疗方案上，研究者也为临床医生争取到更多的自主权，允许在化疗联合免疫治疗后的维持治疗阶段由各中心研究者根据自己的评估以及患者的耐受性与接受程度等实际情况选择维持治疗模式，甚至可以不接受维持治疗。这种以患者为中心的个体化方案，能够根据临床真实世界灵活调整，使研究设计更贴近临床，也使得研究结果更具普适性，也为后续进行亚组分析探索免疫维持治疗的价值提供了很好的条件。

在研究结果方面，RATIONALE-305研究亦有诸多亮点。一是全人群的整体获益。研究结果显示不论是亚洲人群还是西方人群都获得了令人鼓舞的数据，其中全人群中位OS达到了15个月，显著降低了20%的全人群死亡风险；特别是在PD-L1≥5%的人群，OS获益更为优秀。二是缓解持续时间长。研究数据显示，替雷利珠单抗联合化疗带来的疾病缓解相当持久，29.2%的患者持续缓解时间达到2年，使部分患者进入了慢性疾病状态，实属难能可贵，而这也是临床医生和广大患者所追求的长期带瘤生存的状态。

RATIONALE-305树立研究新标杆，优势人群筛选为探索新方向

季进锋教授：在本次ESMO大会中，中国学者在晚期胃癌一线免疫治疗中取得了可骄人的成绩，以RATIONALE-305研究为例，其积极影响包括：一是以优异的疗效再次验证了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位，证实了替雷利珠单抗联合方案可为更广泛人群带来生存获益，造福更多胃癌患者。

二是RATIONALE-305研究是以中国人群为主且覆盖全球多人群的真正意义上的全球研究。其不论在亚洲还是西方人群中都获得了非常优秀的数据，而具有代表性的全球患者数据将为晚期胃癌患者的临床治疗注入了生机。

三是研究设计上，RATIONALE-305研究独具匠心，科学严谨，结果优异。未来有望使替雷利珠单抗联合化疗在国内乃至全球成为晚期胃癌的标准治疗方案，进而为我国制药企业走向国际树立标杆，推动我国研究者在未来原研创新药物及国际创新药物的全球研究中走向更高水平。

谈及未来晚期胃癌免疫治疗的发现方向，优势人群的筛选仍为免疫治疗的重要研究方向。虽然微卫星状态、PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、EB病毒感染与胃癌免疫治疗的疗效表现出一定的相关性，但尚存争议。不同标志物的联合分析及新兴生物标志物的探索是未来的发展方向。

参考文献

[1] KoIe C,CharaIampakis N,Tsakatikas S,et al. lmmunotherapy for gastric cancer：a 2021 update[J]．Immunotherapy，2022，14(1)：41-64.
[2] Wagner AD,Syn NL,Moehler M,et a1．Chemotherapy for advanced gastric cancer[J]．Cochrane Database Syst Rev，2017，8(8)：CD00406.
[3]PelIino A，RieIlo E，Nappo F，et a1．Targeted therapies in metastatic gastric cancer： current knowIedge and future perspectives[J]．WorId J Gastroenterol，2019，25(38)：577.
[4]Masetti M, Al-Batran S-E, Goetze TO, et al. Efficacy of ramucirumab combination chemotherapy as second-line treatment in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction after exposure to checkpoint inhibitors and chemotherapy as first-line therapy within the prospective phase II IKF-S628/AIO-STO-0417 (MOONLIGHT) trial[EB/OL]. 2023 ASCO. Abstract 4043.
[5] Xu RH, Oh DY, Kato K,et al.Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo(PBO) plus chemo as first-line(1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GC/ GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study[EB/OL].2023 ESMO,LBA80.

责任编辑：肿瘤资讯- Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

01月08日

蒋从飞

响水县人民医院 | 肿瘤科

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