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已知中的未知：免靶联合治疗在肝癌转化治疗中的探索

2023年10月26日

来源：丁香园肿瘤时间

转化治疗是改善中晚期肝细胞肝癌（HCC，或简称肝癌）患者生存的重要途径，有助于不可手术切除的 HCC 患者获得宝贵的治愈性手术机会 ^[1] 。近年来，系统性治疗不断发展，为中晚期 HCC 转化治疗提供了更多手术可能以及新的探索方向。

HCC 转化治疗为何如此重要？

近年来，肝癌的非手术治疗取得显著进展。药物治疗，特别是抗血管生成药物联合免疫治疗用于晚期或不可切除 HCC 的治疗可获得 30% 左右的客观缓解率（ORR），患者中位生存期（OS）已提高至 22.1 个月 ^[1,2] 。然而， 手术治疗仍是 HCC 患者获得长期生存获益的重要治疗手段。早期适合手术等根治性治疗的患者中位生存期可大于 5 年 ^[1] 。

我国肝癌具有独特性，肝癌患者常伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染史，且诊断时分期较晚、肿瘤体积大、常合并门静脉癌栓（PVTT）等 ^[4] ，以上情况使多数患者失去手术机会。转化治疗将外科学意义上的不可切除患者转化为外科学意义上的可切除患者，或将切除后疗效较差的患者（CNLC-Ⅱb 和Ⅲa 期）转化为切除后疗效更好的患者（即肿瘤学意义上的转化）（图 1）， 从而有可能使患者获得手术切除的机会，获得比其它治疗更好的长期生存获益。 研究显示，经过转化切除的病人，其术后 5 年生存率可达 50%～60%，与早期肝癌切除后的生存相当。因此转化治疗对这部分患者尤为重要 ^[1] 。

图 1.转化治疗路线图 ^[1]

系统性治疗为不可切除 HCC 转化治疗提供新的探索方向

在缺少强效系统治疗的年代，肝动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗是肝癌转化治疗的主要手段。随着系统性治疗的发展，在局部治疗的基础上联合系统性治疗的综合方案展示出了更好的转化能力。目前 HCC 系统性治疗已进入免疫治疗时代，抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式 ^[1] 。 那么，如何站在转化切除的角度考量系统性治疗呢？

肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）指出：从转化切除的角度考察系统性治疗方案，除外基础肝病和患者意愿， 最重要的考量因素是 ORR 和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。 肿瘤进展率低，提示更少患者在转化治疗中出现肿瘤进展；起效快有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率；缓解程度深意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，更利于后期治疗；病灶缓解持续时间长可以给后续治疗提供较长的窗口期 ^[1] 。

从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析，仑伐替尼较索拉非尼具有更高的 ORR。而靶向治疗联合免疫治疗（靶免联合）治疗不可切除 HCC 时 ORR 更高，提示靶免联合较单药治疗具有更强大的转化潜力 ^[1] 。在 CARES-310 研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期 HCC 中位 OS 达 22.1 个月，ORR 为 25%，中位至缓解时间（TTR）仅 1.9 个月，中位缓解持续时间（DoR）为 14.8 个月 ^[2] ，展示出了良好的转化治疗潜力。

此外，从转化切除角度评估时，还需要 考量系统性治疗的安全性及对后续手术安全性的影响 。如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案的出血风险较高，在手术前贝伐珠单抗需停药至少 28 天，术后至少 28 天且伤口完全恢复前不能使用贝伐珠单抗 ^[1] ，可能会限制该方案在围手术期肝癌患者中的应用。

目前靶免联合方案积极开展转化治疗探索

鉴于靶免联合方案良好的 ORR，已有多个靶免联合方案积极探索转化治疗。

一项回顾性的研究评估了仑伐替尼联合 TACE 联合或不联合帕博利珠单抗对于初始不可切除 HCC 的临床疗效。结果显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合 TACE 组 ORR 达到 47.1%，可手术转化率达 25.7%，显著高于仑伐替尼联合 TACE 组（ORR 27.8%，转化率 11.1%） ^[5] 。研究结果提示酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 TACE 基础上联合免疫治疗可进一步提高转化率。

一项单臂、前瞻性、开放性 II 期 PLACES 研究探索了门静脉结扎（PVL）联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在初治、无法切除、原发性 HCC 患者中的疗效 6（图 2）。研究结果显示， 联合方案的 ORR 达到 40%，转化成功率（达到 II 期手术指征）达到 76.7%，II 期肝脏肿瘤手术切除率达到 66.7% 。与同中心分阶段分肝切除术（ALPPS）病例进行倾向性评分匹配显示，PVL 联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案在术后的无瘤生存、并发症发生率和整体医疗费用方面具有显著获益和明显优势。 该研究不仅证实了靶免联合+PVL 可提高转化率，更进一步展示了转化治疗后的生存获益。

图 2. PLACES 研究：完成和未完成 II 期手术

的患者的生存率 ^[6]

转化治疗为早中期 HCC 的治疗带来哪些启示？

2021 年卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗可切除 HCC 的 Ib 期研究结果发布。在可评估的 15 例患者中， 有 12 例（80%）成功接受了切缘阴性切除术；主要病理缓解率为 42% （n = 5/12），且术后复发率低。 该研究为 HCC 中首次开展的免疫+靶向的新辅助治疗方案，为靶免联合转化治疗带来新的启示 ^[7] 。

靶免联合方案再联合局部治疗作为 HCC 新辅助治疗方案疗效和安全性如何？2023 年 ASCO 大会发布了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗的研究，该研究纳入 CNLCⅠb/Ⅱa/Ⅱb/Ⅲa 期可切除 HCC 患者，治疗组接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗，之后接受手术+TACE 治疗，再行卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗；对照组仅行手术+TACE 治疗 ^[8] 。初步结果显示，治疗组意向治疗（ITT）人群的 主要病理缓解（MPR）率为 40%（24/60），病理完全缓解（pCR）率为 5%（3/60）；切除患者的 MPR 率达到 46.2%（24/52），pCR 率达到 5.8（3/52）， 提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为新辅助治疗方案的有效性， 进一步证实了靶免联合在早中期 HCC 的新辅助/围术期治疗中的可行性 。

HCC 转化治疗待解决问题和未来探索方向

虽然许多研究已取得了令人振奋的结果，但 HCC 转化治疗领域仍有许多争议问题待进一步深入研究。例如肿瘤缓解后是否需要手术切除，如何确定最佳手术切除的时机，如何预测转化治疗的疗效，不同治疗方式组合的适应人群是什么，如何联合治疗提高转化成功率，切除术后是否需要辅助治疗，术前评估和准备的方案是什么，转化成功的患者接受手术切除是否安全，对于转化未能成功的患者如何治疗等。

此外，对于未来开展的不可切除 HCC 转化治疗的研究，需增加标准治疗对照组，使用 PFS 和 OS 等长期生存终点，以获得更多的双盲、随机对照研究证据，为不可切除 HCC 的转化治疗提供更多循证医学证据，助力更多晚期 HCC 患者获得治愈性手术的宝贵机会 ^[1] 。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）. 中国实用外科杂志,2021,41(06):618-632.

[2] Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146

[3] 樊嘉, 高强, 黄润. 肝癌精准治疗的研究前沿. 中华肝脏病杂志,2020,28 (11): 897-900.

[4] Park JW, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int. 2015 Sep;35(9):2155-66.

[5] Chen S, Wu Z, Shi F, et al. Lenvatinib plus TACE with or without pembrolizumab for the treatment of initially unresectable hepatocellular carcinoma harbouring PD-L1 expression: a retrospective study. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Aug;148(8):2115-2125.

[6] Tao Peng. 2023 APPLE. Abstract No.98

[7] Ho WJ, Zhu Q, Durham J, et al. Neoadjuvant Cabozantinib and Nivolumab Converts Locally Advanced HCC into Resectable Disease with Enhanced Antitumor Immunity. Nat Cancer. 2021 Sep;2(9):891-903.

[8] Zhou J, et al. 2023 ASCO Abstract 4126.

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：慧慧

内容审核：蔡静

题图来源：图虫创意