第65届美国血液学会（ASH）年会，作为全球血液学领域的巅峰盛会，已于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）举行。ASH年会以线下与线上的结合形式呈现，聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和深入探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。来自威尔康奈尔医学中心的John N. Allan 博士报道了关于泽布替尼和维奈克拉作为初始疗法联合奥妥珠单抗作为巩固疗法治疗微小残留病灶（MRD）阳性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（BruVenG）的研究1。【肿瘤资讯】特将ASH大会中该研究内容整理如下，以飨读者。
研究背景
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），抗CD20单抗以及B细胞淋巴瘤-2抑制剂（BCL-2i)都是目前治疗CLL/SLL不可或缺的药物。现有证据表明，BTKi 与BCL-2i之间具有临床协同作用，这就使全口服方案治疗CLL/SLL成为可能，并且可在诊所中安全给药 。这种联合治疗方案可以为患者带来较高的MRD阴性率，并且为患者提供了1个限时治疗方案。但目前关于抗CD20单抗是否能提高这个全口服方案的疗效仍不明确。近期研究显示，BTKi 与BCL-2i联合CD20单抗的三联疗法不仅可以维持与口服BTKi与BCL-2i双联方案相似的总缓解率（ORR），还能改善患者MRD阴性率。因此，并非所有患者都需要抗CD20治疗。抗CD20治疗可能主要用于追求最大化疗效和最低毒性的反应适应性治疗。
该研究旨在评估在已完成固定疗程泽布替尼+维奈克拉口服联合方案治疗后MRD仍阳性的CLL/SLL患者中，使用奥妥珠单抗三联疗法进行反应适应性巩固治疗的有效性。
本研究中，泽布替尼的给药频率为每日1次。目前，泽布替尼，尤其是与维奈克拉联用，治疗伴有MRD阳性的CLL患者的安全性和疗效数据是有限的。
研究目的
研究主要目的为评估在治疗第16周期时，泽布替尼联合维奈克拉双联疗法治疗CLL/SLL患者的外周血和骨髓MRD阴性率（1x10-4），以及第23周期开始时，第16周期时MRD阳性患者的外周血和骨髓MRD阴性率（1x10-4）。
研究次要目的为评估双联和三联疗法在目标患者中的安全性、36个月无进展生存（PFS）、36个月总生存（OS），接受双联疗法治疗患者的24个月和36个月时外周血MRD阴性率，接受三联疗法患者36个月时外周血MRD阴性率，治疗36个月时至下次治疗时间（TTNT）以及在第4个周期时肿瘤溶解（TLS）风险降低的概率。
而研究的探索性目的为在2个周期的联合治疗后，验证患者是否达到∆400（MRD水平较基线下降400倍），以预测患者在第16周期时的MRD 阴性率。
研究方法
本研究为开放标签、2期、单中心、研究者发起的临床试验。根据国际CLL 2018指南，本研究主要针对符合适应症的初治CLL/SLL患者，共纳入50例患者。
研究将使用clonoSEQ® 对患者24个月和36个月的外周血MRD阴性率进行检测。出于治疗目的，研究将以百分比的形式展现出在这些治疗时间点上保持MRD阴性的患者比例。在本研究中，包括所有类别的反应在内的总反应率将被制成表格，从而计算出患者达成特定反应的总百分比。研究还将通过Kaplan-Meier 生存曲线计算出患者36个月的PFS、OS和TTNT。
研究中未发生任何事件的或在随访当中失联的患者将会在数据截止日前的最后1次随访中接受审查。在第4周期第1天时，患者的TLS高风险降低率将会以百分比变化的形式展现出来。
在本研究中，关于∆400生物标志物阳性的预测值将会被计算出来。研究还会采用Lin一致性相关系数来检测不同部位测量得出的MRD的一致性。本研究还会采用约登指数来建立一个从基线时到第6周期第1天的最佳∆MRD截止值，以预测患者在第16周期第1天的MRD阴性率。
研究主要终点为患者在C16 外周血和骨髓 MRD 阴性率，并将以占患者总数的百分比形式进行展示。研究次要终点为患者的毒性反应，并将根据 CTCAE 5.0 编制成表格。
图1. 本研究的研究方案
在开始任何筛选或研究特定程序之前，患者必须自愿签署经由独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书并注明日期。研究主要纳入标准为：
1、患者必须≥ 18岁。
2、患者必须是符合2018年iwCLL指南标准的CLL/SLL患者。
3、患者必须符合2018年iwCLL指南中关于CLL/SLL治疗的适应症。
4、患者东部肿瘤合作组（ECOG）表现评分需≤2。
5、患者的器官功能必须符合要求，具体要求如下：
A.患者肌酐清除率≥30 mL/min（使用 cockcroft-gault公式进行评估）；
B.患者的天冬氨酸转氨酶/血清谷草转氨酶含量以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）/血清谷丙转氨酶含量需≤2.5×正常上限（ULN）（除非是该指标升高是由于CLL/SLL导致的升高）；
C.患者的血清总胆红素需< 3.0×ULN，（曾被诊断为吉尔伯特综合征的患者除外）；
6、除非申办者批准认可患者细胞减少是由于CLL相关的骨髓受累导致的，所有患者的骨髓功能必须是适宜的并符合以下阈值：
A.患者的中性粒细胞绝对值≥ 1.0 x103/μL；
B.患者的血红蛋白 ≥ 7 g/dL（患者可在研究入组前1周输血）；
C.患者的血小板≥75,000个细胞/μL。或如果患者的血小板减少明显是由于疾病所致，则血小板应≥30,000个细胞/μL。
7、有生育潜力的患者必须愿意遵守预防怀孕的干预措施。
而研究主要排除标准请参见下图：
图2 本研究的排除标准
总结
本研究旨在评估奥妥珠单抗作为巩固治疗在已结束双联疗法（泽布替尼联合维奈克拉）的MRD阳性CLL/SLL患者中的疗效和安全性。
研究者将评估患者在第16周期时外周血和骨髓MRD阴性率。对于MRD阳性的患者，将给予三联疗法并将在治疗第23周期开始时再次评估。本研究通过评估患者36个月PFS、OS，接受双联疗法治疗患者的24个月和36个月外周血MRD阴性率，接受三联疗法患者的36个月外周血MRD阴性率，患者24个月和36个月的TTNT以及患者在第4周期时TLS风险降低的概率来探索三联疗法在该患者群中的安全性。本研究将相对全面地评估三联疗法对治疗CLL/SLL的影响以及三联疗法的临床意义。
新型限时治疗方案主要目的是尽可能延长CLL/SLL患者PFS甚至治愈患者，使患者的生活质量得到提高，耐药情况得到改善，不良反应得到缓解。BruVenG方案为BTK抑制剂加BCL-2抑制剂作为初始治疗配合抗CD20单抗作为巩固治疗，可及性相对较高，或可为患者带来较高的MRD阴性率和较大的PFS获益。
1. Zanubrutinib and Venetoclax As Initial Therapy for CLL/SLL with Obinutuzumab Triplet Consolidation in Patients with Minimal Residual Disease Positivity (BruVenG)https://annualmeeting.hematology.org/embed-app/126294
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