作为全球血液学领域的巅峰盛会，第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下与线上结合的形式举行。此次大会聚集了来自世界各地的专家学者，共同探讨如何改善患者的管理和治疗，以及探寻新的治疗方案，并为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。非霍奇金淋巴瘤（NHL）包含不同起源的血液系统恶性肿瘤，一般来自于B细胞前体、T细胞前体、成熟B细胞或成熟T细胞等。而罕见NHL主要有套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等。罕见NHL患者一般预后较差，治疗选择有限。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）可通过抑制BTK激酶的磷酸化，阻断BCR信号通路，从而抑制其生物学反应。因此，BTKi或可为MCL和WM患者提供新的治疗选择【肿瘤资讯】特将ASH大会中部分关于BTK抑制剂改善罕见NHL患者生存预后的研究整理如下，以飨读者。
精华速览
1. 2期研究结果显示，泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）三联疗法对未经治疗的TP53突变型MCL患者具有良好的耐受性和较高的缓解率。BOVen 疗法可成为该类患者潜在的治疗选择1。
2. 在一项前瞻性2期研究中，泽布替尼联合利妥昔单抗（Zr）治疗方案±自体造血干细胞移植治疗新诊断MCL患者的疗效和安全性均良好2。
3. 通过间接比较（MAIC）两种BTKi发现，泽布替尼可显著延长复发难治性（R/R）MCL患者的无进展生存期（PFS），为患者带来更大的生存获益3。
4. 迄今为止，ASPEN研究是首个在BTK抑制剂之间进行的头对头全球III期临床研究，也是全球范围内在WM中开展的最大规模III期临床试验。BGB-3111-LTE1长期延伸研究结果表明，既往接受伊布替尼治疗的WM患者转为泽布替尼治疗后，大多数患者的疗效得以维持或改善且安全性良好4。
新一代BTKi泽布替尼或为罕见NHL患者提供更多治疗希望
泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）治疗初治的TP53突变MCL患者的多中心2期试验
研究背景
TP53突变MCL患者的化疗免疫治疗生存率较低5，中位PFS为0.9年，中位OS为1.8年。目前还尚无标准的一线治疗方法。既往研究表明，BTKi和BCL2抑制剂联合治疗对R/R MCL，包括TP53突变患者，有效6。本研究旨在探索BOVen疗法对于未经治疗的TP53突变MCL患者具有良好的耐受性和疗效。
主要研究方法
本研究为研究者发起的多中心 2 期试验（NCT03824483）。既往未接受过治疗，且存在 TP53 突变、ECOG PS 评分≤2、中性粒细胞绝对计数>1、血小板>75、血红蛋白≥9（除非因MCL引起）患者符合入组条件。BOVen以 28 天为1个周期进行给药，疗程至少为 2 年,。主要终点为 2 年的无进展生存期（PFS）。如在24个周期后，患者达到MRD无法检测（<10-6）的完全缓解（CR），即可停用泽布替尼和Ven。在随后的外周血MRD监测中，如果患者出现临床进展或MRD可检测到（>10-6），则可对患者进行再治疗。
主要研究结果
本研究共纳入25例患者伴TP53突变的高风险MCL患者，中位年龄为68岁，多为男性。治疗总体耐受性良好，主要不良事件为腹泻、COVID-19感染、中性粒细胞减少和输注相关反应。最佳总缓解率（ORR）为96%，88%患者达到CR。完成2个周期的泽布替尼联合奥布替尼治疗的患者代谢缓解率较高，患者在接受BOVen治疗后的总代谢缓解率也较高。2年PFS率、总生存率（OS）和无疾病生存（DFS）率分别为72%、75%和88%，而中位PFS、OS和DFS均未达到。研究主要PFS终点已达到。11例患者完成了24个周期的治疗，其中100%达到CR，80%达到MRD无法检测。
主要研究结论
BOVen是一种耐受性良好的治疗方案，在未经治疗的TP53突变MCL患者中具有高缓解率和高MRD无法检测率。与化疗免疫疗法在高风险MCL亚群中的历史结果相比，BOVen的早期PFS和OS估计值毫不逊色。基于这些数据，BOVen可成为针对TP53突变型MCL的有前景的治疗方案。
泽布替尼联合利妥昔单抗（Zr）无化疗疗法联合或不联合ASCT治疗新诊断MCL的前瞻性2期研究
研究背景
MCL是一种高度异质性B细胞非霍奇金淋巴瘤，其病程进展迅速且不可治愈。一般建议患者接受前线强化免疫化疗诱导，同时联合或不联合自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。然而，这种治疗方法会增加短期和长期毒性反应。基于泽布替尼在R/R MCL患者中良好的缓解率和卓越的安全性，ZR可能会为新诊断的MCL患者提供无需化疗的治疗选择。本2期研究旨在探索新诊断的MCL患者接受ZR无化疗疗法联合或不联合ASCT的疗效和安全性。
主要研究方法
这项前瞻性、开放标签 II 期研究（NCT05504603）纳入了新诊断的 MCL 患者。治疗方案包括口服泽布替尼和利妥昔单抗作为诱导治疗。获得CR、部分缓解（PR）、年龄大于70岁或体质较差的患者将接受泽布替尼维持治疗，直至出现不可耐受的毒性反应或复发。而年轻患者（年龄小于70岁）和体质较好的患者将接受ASCT治疗。主要终点是第3周期、第5周期和ASCT结束时的ORR和完全缓解率（CRR）。次要终点为2年OS、2年PFS和安全性。
主要研究结果
研究共纳入26例患者，中位年龄为62岁，大多数患者病情处于中危和III/IV期。21例患者完成了至少3个周期的ZR治疗，其中19例患者获得CR，1例患者达到PR，1例患者达到病情稳定。3个周期治疗后的ORR和CRR分别为95.5%和90.9%。共有17例患者完成了计划的5个周期治疗，其中5例继续进行ASCT。此外，完成计划治疗周期的17例（100%）患者均达到CR，其中10例（58.8%）达到微小残留病（MRD）阴性。2年OS和PFS均为100%，中位OS和PFS未达到。常见不良事件包括一过性谷丙转氨酶升高、口腔黏膜炎及血液学毒性反应、发热和输液相关反应等。所有毒性事件均短暂且可逆，未观察到房颤和出血等不良事件（AE）。
主要研究结论
本研究结果表明，无化疗方案 ZR 在新诊断的 MCL 患者中具有良好的疗效和可耐受的安全性，为新诊断的MCL患者提供了更多的治疗选择。
泽布替尼与奥布替尼对R/R MCL患者疗效的间接比较
研究背景
新一代BTKi泽布替尼和奥布替尼可作为R/R MCL患者的治疗选择。既往的间接比较结果表明，在R/R MCL患者中，接受泽布替尼治疗后的PFS更佳7。本研究旨在进一步探索泽布替尼与奥布替尼在 R/R MCL 患者中的长期疗效差异。
主要研究方法
对泽布替尼研究（BGB-3111-206，n=86；NCT03206970）的患者个体数据进行了调整，以匹配奥布替尼研究（ICP-CL-00102，n=106；NCT03494179）的患者群体特征。研究者进行了无锚定匹配调整间接比较（MAIC）。疗效结果包括研究者评估的PFS、OS和ORR。泽布替尼研究中通过 PET 和 CT 评估的 PFS 分别用于与奥布替尼替尼研究中通过 CT 评估的 PFS 进行比较。
主要研究结果
与奥布替尼组相比，泽布替尼组通过CT评估和通过PET评估的PFS均更优。与奥布替尼组相比，泽布替尼患者在第12个月和第24个月的PFS率（12个月78.6% vs 65.1%; 24个月62.2% vs 46.5%）和OS率（12个月85.1% vs 83.9%; 24个月83.7% vs 74.3%）在数值上要更高。泽布替尼组的ORR也在数值上更高（85.5% vs. 82.1%）。
主要研究结论
MAIC结果表明，在治疗R/R MCL患者时，泽布替尼可为患者带来更长的PFS。
在 ASPEN 3 期研究中接受伊布替尼治疗的WM患者转用泽布替尼治疗≥1 年后的临床疗效
研究背景
BTKi已成为治疗WM患者的标准疗法。泽布替尼是作为新一代BTKi，可避免与非靶点激酶结合相关的毒性反应并提高疗效。ASPEN研究（BGB-3111-302；NCT03053440）头对头比较了泽布替尼与伊布替尼治疗MYD88突变WM患者的疗效差异。BGB-3111-LTE1是一项长期延伸研究，旨在探索ASPEN研究中的伊布替尼耐受患者使用泽布替尼治疗≥1年后的安全性和疗效。
主要研究方法
LTE1研究纳入了ASPEN伊布替尼组（B组）的所有参与者（N=47），每日接受泽布替尼320mg治疗。研究者对患者的安全性和疗效进行了评估，包括在伊布替尼治疗期间突发AEs（TEAEs）的复发情况。此外，研究者还会根据修改后的Owen标准以及ASPEN 研究入组（BTKi 治疗前）时的参数，每6个月评估1次患者的疾病缓解情况。
主要研究结果
截至2023年6月23日，仍有40例患者（85%）在接受研究治疗。泽布替尼的中位治疗持续时间为15.3个月，BTKi的总体中位治疗持续时间为65.5个月。在LTE1研究中，伊布替尼治疗期间出现的主要TEAEs未复发或持续。患者从伊布替尼治疗转为泽布替尼治疗后未出现新发或复发的高血压，也没有持续的高血压恶化。伊布替尼治疗中的心血管不良事件在LTE1中得到维持或改善，没有导致死亡。在第12天时新增1例心房颤动病例，但该患者有广泛的心血管病史，并在第10天时经历过 2 级心包炎。34例患者（72%）的最佳总缓解与ASPEN结束时相同，而10例患者（21%）有所改善。1例已达到PR和1例已达到非常好PR的患者在转为泽布替尼治疗后缓解程度进一步加深。
主要研究结论
中位治疗持续时间为15个月，在转为泽布替尼治疗后，伊布替尼治疗相关的不良事件恶化和新发少见。绝大多数患者的疗效得到维持或改善。数据表明，患者可以从伊布替尼过渡到泽布替尼，不会影响安全性或疗效。长期随访仍在进行中。
总结
虽然目前已有很多新药问世，但罕见NHL患者的治疗仍然充满挑战。罕见NHL对部分疗法已出现耐药或过强的毒性反应，患者亟需一种安全有效的治疗方法改善预后。一系列临床研究已经初步证实，与传统治疗方案相比，新一代BTKi泽布替尼具有良好的疗效和可接受的安全性。未来，希望随着BTKi的发展，越来越多的患者实现高质量生存。
1.A Multicenter Phase 2 Trial of Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax (BOVen) in Patients with Treatment-Naïve, TP53-Mutant Mantle Cell Lymphoma，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper180069.html
2. Zr Study: A Prospective Phase II Study of Zanubrutinib-Rituximab Chemo-Free Therapy with or without Autologous Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper179599.html
3.Indirect Comparison of Efficacy of Zanubrutinib Versus Orelabrutinib in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL): An Updated Analysis with Long-Term Follow up，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper181352.html
4. Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Receiving Ibrutinib on the Phase 3 ASPEN Study ≥1 Year After Transitioning to Zanubrutinibhttps://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174294.html
5. Eskelund CW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017 Oct 26;130(17):1903-1910. doi: 10.1182/blood-2017-04-779736. Epub 2017 Aug 17. PMID: 28819011.
6. Constantine S. Tam，Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma， DOI: 10.1056/NEJMoa1715519，N Engl J Med 2018; 378:1211-1223
7. Song, Y, et al. Indirect comparisons of eficacy of zanubrutinib versus orelabrutinib in patients with relapsed orrefractory chronic lymphocytic lukemia/small lymphocytic lymphoma or relapsed or refractory mantle celllymphoma.Invest New Drugs,2023.41(4): P.606-616
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