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张真发教授：RATIONALE-315研究全面刷新历史纪录，替雷利珠单抗引领肺癌围术期免疫治疗时代变革

2023年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年，多项非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫治疗临床研究取得了重要突破，其中欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告的RATIONALE-315研究备受关注。该研究中，替雷利珠单抗联合化疗“新辅助+辅助”治疗II-IIIA期NSCLC患者，pCR率（病理完全缓解率）达41%，MPR率（主要病理缓解率）达56%，手术率达84%，全面刷新肺癌围术期免疫治疗历史纪录，为肺癌围术期免疫治疗领域注入时代变革新动能。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院张真发教授分享和解读RATIONALE-315研究的亮点及其临床意义。

张真发

主任医师、教授、博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤外科行政主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中华医学会胸心外科分会胸腔镜学组委员
中国抗癌协会青年理事
主张左侧肺癌4L组淋巴结清扫，提出“无气管，不四区”，提倡游离食管法清扫4L淋巴结，发表于《J Clin Oncol》

提出“动脉先行”，提倡以动脉为核心的解剖性肺段切除

惊艳亮相，RATIONALE-315研究引领肺癌围术期免疫治疗时代变革

RATIONALE-315研究数据的公布引起了学界的广泛关注，请您谈谈RATIONALE-315研究结果有哪些亮点及其临床意义？

张真发教授：RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究总计入组453例中国患者，是首个针对中国人群Ⅱ/Ⅲ期NSCLC围术期免疫治疗成功的最大规模Ⅲ期研究（图1）。

图片1.png 图1 RATIONALE-315研究方案

该研究结果中最大的亮点，是获得了史上最高的pCR率。此前，同类III期临床研究中免疫联合化疗方案的pCR率仅为20%左右，而RATIONALE-315研究中，替雷利珠单抗联合化疗组取得了41%的pCR率，较既往同类研究获得了翻倍的提升。同时MPR率亦达到56%，手术率达到84%，均超越同类临床研究，达史上最高（表1）。

表1 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——pCR率、MPR率、手术率（非头对头研究，数据供参考）

我们都知道，pCR定义为在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行完整评估后没有任何残留的肿瘤细胞，亦可直接反应药物对肿瘤的深度缓解能力，被视为免疫激活的金标准。RATIONALE-315研究以碾压式的优势，实现了免疫激活金标准质的飞跃，带给临床极大的惊喜，进一步夯实了我们胸外科医生对围术期免疫治疗的信心。目前，对于分期较晚的局晚期NSCLC，特别是有淋巴结转移的患者，围术期免疫治疗已经成为我们临床上重要的治疗模式，帮助越来越多的患者在这种模式的治疗下获得更多的手术机会和更好的治疗预后，有望进一步延长生存获益和提高生活质量。

在相同的治疗模式下，RATIONALE-315研究可以脱颖而出，得益于替雷利珠单抗独特的药学结构优势。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性；此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，在肺癌领域的多项研究中均一致验证了其优异的疗效及良好的安全性。

总体来看，替雷利珠单抗在RATIONALE-315研究中的惊艳表现，重新定义了肺癌围术期免疫治疗的新格局，为临床治疗的选择起到重要的引领作用。

双重验证，替雷利珠单抗卓越疗效在真实世界表现充分验证

RATIONALE-315研究的成功是NSCLC围术期治疗领域的又一座里程碑，作为该研究的研究者之一，请您谈谈参与RATIONALE-315研究以及真实世界临床治疗的体会？

张真发教授：天津医科大学肿瘤医院作为RATIONALE-315研究的牵头单位，共入组了124例患者，同时在临床工作中，替雷利珠单抗也是我们首选的药物之一。因此，对于替雷利珠单抗的卓越疗效和优异安全性已深有体会。

在真实的临床治疗中，经过替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，大部分患者在术前取得了良好的缩瘤表现，术后也都观察到了深度的病理学缓解，真实世界中pCR率约为40%，MPR率接近60%，与RATIONALE-315研究的数据一致，也进一步提示我们研究数据高度可复制，对临床实践有着重要的指导价值。

围术期免疫治疗对手术的影响是目前外科医生比较关注的问题。我们中心在国内较早开展围术期免疫治疗，大部分的临床研究及药物我们均有参与或者使用，对于免疫治疗药物的应用经验较为丰富，我们的体会是不同药物对手术的影响存在一定差异，经过替雷利珠单抗新辅助治疗的患者，较少出现严重粘连等导致手术难度增加的情况。同时，替雷利珠单抗安全性较好、不良反应可控，经对症支持后很多患者得到缓解，较少数患者通过剂量调整也可以逐渐恢复。

因此，无论是出于疗效、安全性还是对手术的影响等因素，替雷利珠单抗都为临床提供了更优的治疗选择，应成为驱动基因阴性的NSCLC患者围术期治疗的首选方案之一。

探索不息，找寻更精准Biomarker以开展精准免疫治疗

基于目前NSCLC围术期治疗进展，请您谈谈尚待解决的热点问题及未来的探索方向？

张真发教授：如何进一步提高围术期NSCLC免疫治疗疗效是全世界关注的热点，而找寻Biomarker以筛选治疗优势人群也是获得普遍认可的探索方向。PD-L1表达被作为免疫治疗的预测指标广泛应用，但也有研究显示，即便在PD-L1低表达的病人群体中，仍然有为数不少的有效患者，因此单纯地使用PD-L1作为生物标志物，会使很多患者错失治疗良机，PD-L1表达已经不足以作为指导治疗开展的标志物。

围术期免疫治疗的治疗模式选择也需要寻找Biomarker以指导治疗人群筛选，哪些患者需要进一步的监测以避免不良反应的发生。这些可能取决于分期、淋巴结转移、患者基础状态、基因状态等多种因素，很可惜目前我们还没有合适的Biomarker进行指导，我期待我们尽快找到合适的Biomarker，就像驱动基因检测一样，指导围术期免疫治疗的开展，为患者带来更多获益。

走向国际，期待国产原研深入源头创新

替雷利珠单抗在肺癌领域可谓成功丰硕，您如何评价中国创新药物的品质以及对中国创新药物走出国门引领全球发展有何期待？

张真发教授：我很期待看到国产创新药物可以取得更耀眼的成果，并积极走向海外。今年9月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准了替雷利珠单抗治疗食管癌适应症在欧洲上市，替雷利珠单抗作为首个成功出海的PD-(L)1单抗，实现中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。

替雷利珠单抗的成功引领了行业发展方向，证实有了出色的药物，以及高质量研究数据，中国创新药物也同样能够获得国际的认可。替雷利珠单抗成功在欧洲获批不仅体现了其自身的“国际品质”，也体现了中国研发能力的“国际品质”。我很乐见越来越多国内自主创新药物积极寻求出海，在为国内患者带来获益的同时，也寻求填补全球领域内的临床空白。

如今，中国研究者和中国创新力量正在学术舞台上发挥越来越重要的作用，从传统的跟随者、参与者，我们正逐渐转变为主导者。而我也希望看到更多国产创新药物从源头进一步创新，真正引领行业前进，达到这一程度，走出国门、走向世界便也是水到渠成。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia

2023年12月21日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

替雷利珠单抗引领肺癌围术期免疫治疗时代变革

2023年12月20日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

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