作为全球血液学领域的巅峰盛会，第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下与线上结合的形式举行。此次大会聚集了来自世界各地的专家学者，共同探讨如何改善患者的管理和治疗，以及探寻新的治疗方案，并为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群中，一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。通常，患者的淋巴细胞会在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结发生聚集。CLL/SLL既往的治疗方法以免疫化疗为主，但患者的预后仍有待于改善。B细胞受体活化在CLL的发病机制中起重要作用。因此，靶向抑制BTK或可有效治疗CLL。【肿瘤资讯】特将ASH大会中关于BTK抑制剂改善CLL/SLL患者生存预后的研究整理如下，以飨读者。
精华速览
1. 截至目前，ALPINE随机3期研究是首项在头对头比较中证明在BTK 抑制剂之间的PFS优越性的研究。研究结果显示，对于复发难治性（R/R）CLL/SLL患者，泽布替尼是更有效、更耐受的治疗选择。此外，泽布替尼在心脏安全性方面表现更佳[1]。
2. 替雷利珠单抗联合泽布替尼是一种对Richter转化（RT）患者有效且耐受性良好的治疗策略。该2期研究结果显示，替雷利珠单抗联合泽布替尼可为患者带来较为持久的治疗缓解和良好的总生存期（OS）[2]。
3. 3期SEQUOIA研究结果显示，无论患者的生物标志物亚组如何，泽布替尼在初治CLL/SLL患者中展现出广泛的无进展生存期（PFS）优势[3]。
4. 泽布替尼可为高风险R/R CLL患者的质量调整生存期带来更为显著的改善。泽布替尼治疗组患者的至出现毒性疾病进展的时间更长[4]。
泽布替尼可助力CLL/SLL患者早期、深度、持续缓解，为患者带来更大的生存获益
ALPINE随机3期研究的长期随访证实，泽布替尼在治疗R/R CLL/SLL方面具有持续、优越的PFS
研究背景
ALPINE（NCT03734016）是一项针对R/R CLL/SLL患者进行的多国随机3期研究，该研究基于3年的随访分析报告，证实了泽布替尼在PFS和总缓解率（ORR）方面更为突出的优势。
研究方法
研究包括曾接受≥1次治疗且患有可检测疾病的R/R CLL/SLL患者，患者随机分配至泽布替尼组或伊布替尼组。研究者根据2008年iwCLL标准进行疗效评估，其中包括评估PFS和ORR。此外，还进行了安全性和耐受性分析。
主要结果
共有652例患者随机分配至泽布替尼组或伊布替尼组。在中位随访39个月时，泽布替尼组展示出持续的PFS优势（64.9% vs 54.8%）。患者在接受泽布替尼治疗后的PFS获益在不同亚组中也得以验证（包括具有 del（17p）/ TP53突变、≥3线治疗的患者）。泽布替尼组患者的ORR要更高（90.2% vs 82.8%）。两组患者的缓解均加深，完全缓解/CR 伴血液学不完全恢复（CR/CRi） 率分别为 10.4%（泽布替尼）和 7.1%（伊布替尼）。而两组长期随访后的OS率分别为82.5%（泽布替尼组）和79.6（伊布替尼组）。在两个治疗组中，常见的任何级别不良事件（AEs）包括COVID-19，腹泻和上呼吸道感染等。泽布替尼组患者 (0.9% [n=3]) 因心脏疾病导致的停药率较低，总体心脏相关AEs发生率也较低，包括心房颤动/扑动（6.8% vs 16.4%；双侧P <.0001）。泽布替尼组没有观察到因心脏疾病引起的5级AE。
主要结论
ALPINE研究首次证实了BTK抑制剂之间的PFS优越性。在研究中位随访3年后，泽布替尼的PFS疗效持续更好。泽布替尼治疗的心脏安全性良好，随着随访时间的延长，也未出现新的安全性信号。总的来说，泽布替尼是CLL/SLL患者的更有效、耐受性更好的治疗选择。
替雷利珠单抗联合泽布替尼用于Richter转化患者：德国CLL研究组的前瞻性、多中心、II 期RT1试验的主要终点分析
研究背景
Richter转化（RT）通常是指慢性CLL患者转化为侵袭性淋巴瘤，大多数情况下是转化为弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）或霍奇金淋巴瘤（HL）。接受R-CHOP等化学免疫疗法治疗的RT患者预后较差，需要更有效的靶向治疗。然而，在这一领域的前瞻性研究有限。本研究旨在探讨PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗RT患者的疗效。
研究方法
经组织学确诊为RT（DLBCL或HL）并接受过最多1种RT定向疗法的患者符合入组条件。治疗方案为替雷利珠单抗和泽布替尼的联合治疗，共有6个诱导周期和6个巩固周期。获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或病情稳定（SD）的患者继续维持治疗直至疾病进展或不耐受。主要终点是评估接受诱导治疗≥3个周期的患者的ORR，以检验≤0.40的零假设。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和下次治疗时间（TTNT）。
主要结果
共有59例入组患者，48例接受了至少3个周期的治疗。其中28例患者在诱导治疗后得到缓解，ORR为58.3%，达到主要终点。未达到中位DOR，6个月DOR率为70.6%。中位PFS为10个月，12个月PFS率为46.9%。此外，中位OS尚未达到，而12个月OS率为74.7%。中位TTNT为12.5个月，中位12个月TTNT为50.2%。最常见的不良事件是感染和侵袭（78.9%）。
主要结论
在RT患者中，使用替雷利珠单抗联合泽布替尼是一种有效且耐受性良好的治疗策略。虽然RT患者的预后一般较差，但本研究中的缓解是持久的，总生存期也令人鼓舞。目前正在进行转化研究，以确定RT患者对检查点抑制反应的预测因素。
泽布替尼与BR相比，在多种高危因素方面具有广泛的优越性：TN不伴del（17p）CLL/SLL患者的3期SEQUOIA研究中的生物标志物亚组分析
研究背景
泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有高效力、高选择性和良好的毒性反应特征。此前的研究表明，泽布替尼在无del（17p）且未经治疗的（TN）CLL/SLL患者中具有显著的PFS优势。本研究旨在通过生物标志物亚组分析评估泽布替尼治疗与传统苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗无del（17p）TN CLL/SLL患者的PFS差异。
研究方法
共479例患者随机分配至泽布替尼组或BR组。研究者采集了患者的血液或骨髓样本，并用其进行染色体异常检测、细胞遗传学分析、IGHV突变分析和106个基因的突变分析。研究者还使用对数秩检验和HR量化生物标志物与PFS之间的关系，并用Kaplan-Meier法进行总结。
主要结果
两个治疗组的患者的CLL特征分布相似。对于存在细胞遗传学异常的患者，在del（11q）、del（13q）、Trisomy-12或复杂核型患者中，泽布替尼展现出明显优于BR的中位PFS。此外，泽布替尼治疗对具有阴性预后因素del（11q）或中间预后因素Trisomy-12的患者带来了类似的PFS益处。在伴IGHV突变或未突变的患者中，泽布替尼疗法带来的PFS获益更为显著。在伴IGHV1-69的患者中，泽布替尼治疗组的PFS更佳。此外，伴有ATM、SF3B1、NOTCH1和BRAF不良预后突变的患者在接受泽布替尼治疗后的PFS获益更大。无论是否存在ATM、NOTCH1和SF3B1突变，接受泽布替尼治疗的患者均具有相似的PFS。
主要结论
无论患者的生物标志物亚组如何，泽布替尼在TN CLL/SLL患者中显示出广泛的且卓越的PFS优势。本研究也进一步强调泽布替尼作为CLL/SLL患者的一线治疗选择的重要性。
泽布替尼治疗患者的毒性、PFS和生活质量：R/R CLL ALPINE研究的Q-TWiST分析
研究背景
泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，其特异性更强。在全球3期随机ALPINE试验中，接受泽布替尼治疗的R/R CLL或SLL患者在PFS方面表现出显著的优势。
研究方法
本研究使用ALPINE试验的数据进行了生存质量调整的无疾病或毒性症状时间（Q-TWiST）分析，中位随访时间为29.6个月。Q-TWiST分析将OS分为3个健康状态：TOX（随机化后出现毒性疾病进展前的时间）、TWiST（从随机化到无毒性的疾病进展的时间）和REL（疾病进展后直至死亡或审查的时间）。与 TOX、PFS 和 OS 相对应的生存曲线采用 Kaplan-Meier 法以月为周期进行估算。为确保比较的可比性，重点关注高风险人群，包括伴del（17p）和/或TP53突变的患者。
主要结果
在ALPINE 研究中，泽布替尼组共有73例高危患者，而伊布替尼组共有71例高危患者。泽布替尼组与伊布替尼组在TOX、TWIST和REL状态时的平均差异（95% CI）分别为 0.16 个月、3.36 个月、-2.08 个月。泽布替尼组在TOX状态、TWiST状态和REL状态的平均差异均有显著提高。泽布替尼组的Q-TWiST平均持续时间为 21.07 个月，而伊布替尼组为 18.67 个月。泽布替尼组的Q-TWiST增益平均值估计差异（95% CI）显著更高（2.40个月；1.9，2.9；P<0.001），相对Q-TWiST增益为9.14%。在发生过定义为≥3 AE TOX的高风险患者中，相对 Q-TWiST 增益为 7.31%。
主要结论
Q-TWiST分析表明，在高风险R/R CLL患者中，泽布替尼治疗可显著改善患者的质量调整生存期，为R/R CLL患者的治疗决策提供了重要的参考。
总结
新一代BTK 抑制剂泽布替尼通过其高选择性、高效力和良好的毒性反应等特征为CLL/SLL患者带来显著的PFS 获益和更好的生存结局。与此同时，含泽布替尼的治疗方案也为R/R CLL/SLL患者带来了新的治疗选择。泽布替尼凭借其卓越的疗效和良好的安全性，在CLL/SLL治疗领域脱颖而出。未来研究可以继续探索泽布替尼作为单药治疗或联合疗法在CLL/SLL患者中长期疗效和安全性，期待泽布替尼打破R/R CLL/SLL的治疗困境。
[1]Extended Follow-up of ALPINE Randomized Phase 3 Study Confirms Sustained Superior Progression-Free Survival of Zanubrutinib Versus Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL), https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174289.html
[2] Tislelizumab Plus Zanubrutinib in Patients with Richter Transformation: Primary Endpoint Analysis of the Prospective, Multi-Center, Phase-II RT1 Trial of the German CLL Study Group,
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188705.html
[3] Broad Superiority of Zanubrutinib (Zanu) Over Bendamustine + Rituximab (BR) Across Multiple High-Risk Factors: Biomarker Subgroup Analysis in the Phase 3 SEQUOIA Study in Patients With Treatment-Naive (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocy, https://annualmeeting.hematology.org/embed-app/126294
[4]Toxicity, Progression-Free Survival, and Quality of Life of Patients Treated with Zanubrutinib Versus Ibrutinib: A Q-TWiST Analysis from the ALPINE Study in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia https://annualmeeting.hematology.org/embed-app/126294
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