2023年第46届圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）已圆满落下帷幕，作为乳腺癌领域规模最大，最具影响力的国际性会议，诸多学术进展与重磅研究结果在此次盛会上公布。其中，HER2阳性乳腺癌辅助治疗领域，广为人熟知的KATHERINE研究公布了最终iDFS和OS更新结果，T-DM1组的7年iDFS绝对获益13.7%，OS绝对获益4.7%，为新辅助治疗后仍有残存病灶（non-pCR）的HER2阳性乳腺癌辅助治疗给予了一个铿锵有力的回答。
【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授，简单介绍KATHERINE研究最新结果，并展望T-DM1与ADC药物的未来发展。
2023年SABCS大会公布了KATHERINE研究的最终iDFS和OS更新结果，请问您如何看待此次大会上公布的最新数据？
陈益定教授：CACA-CBCS指南推荐，对于肿瘤>2cm或淋巴结阳性的HER2阳性早期乳腺癌患者，应该首先考虑新辅助治疗。但即便抗HER2治疗的加入提高了HER2阳性乳腺癌患者的pCR率，仍然有部分患者在新辅助治疗之后有残存病灶（non-pCR），此类患者的复发风险比pCR患者高，且没有标准治疗方法。在KATHERINE研究之前，没有数据指导新辅助化疗联合抗HER2治疗后non-pCR患者的治疗决策，因为缺乏将残存病灶作为临床决策点的数据。而自KATHERINE研究问世，大大增强了我们治疗此类患者的信心。
KATHERINE研究[1]旨在为接受曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后non-pCR的早期乳腺癌患者提供T-DM1辅助强化治疗的证据，研究纳入含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者，1:1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点为IDFS，次要研究终点包括DFS，OS，DRFI，安全性和PROs等（图1）。
图1 研究设计
2018年SABCS首次披露了KATHERINE研究结果[1]，中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年iDFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR 0.50，95% CI 0.39~0.64），复发风险或死亡风险降低了50%。值得关注的是，绝对获益达到11.3%非常难得，也令大家印象深刻。让新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性患者得到了更好的生存获益。
此外，亚组分析也显示，无论患者何种分期、HR表达状态、术前双靶或单靶、术后腋窝淋巴结状态均可从T-DM1辅助治疗中获益。对于新辅助治疗后腋结阴性、残存病灶≤1cm等肿瘤负荷较低的患者（ypT1a，ypT1b或ypT1mic 和ypN0），也能够从T-DM1治疗中获益。
今年SABCS上报告了KATHERINE研究中位随访时间101个月（8.4年）的结果[2] ，最终iDFS分析显示，共有32.3%的患者达到iDFS事件，7年iDFS获益T-DM1组较对照组显著提高了13.7%（80.8% vs 67.1%）（图2），比2018年的3年绝对iDFS获益的11.3%进一步提高了2.4%。这一结果公布后现场掌声经久不息，非常令人欢欣鼓舞！
图2 iDFS结果
还值得振奋的是，本次SABCS 报道的KATHERINE第二次OS分析显示，T-DM1的7年绝对OS获益为4.7%（89.1% vs 84.4%），降低34%的死亡风险（HR=0.66 ；P=0.0027）（图3），达到了预设的统计边界，取得了具有统计学意义的显著生存获益，这一结果难能可贵。另外，在所有关键亚组中均观察到OS获益，不论就诊时的临床分期、HR状态、淋巴结状态和既往新辅助是曲妥单靶还是联合其他的抗HER2治疗方案，皆可为患者带来广泛、深度、持久的获益。
图3 OS结果
在安全性方面，仅观察到少量相关不良事件。随着随访时间加长，14周期T-DM1治疗未出现新的安全性问题，两组心脏毒性均罕见；使患者取得长期生存获益的同时，保障患者的生活质量。
KATHERINE是首个证实在早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者使用T-DM1能显著获益的研究，对临床产生了深远的影响，pCR的评估成为一个临床治疗决策点，为不同患者提供了更加精准的治疗，T-DM1也成为HER2阳性乳腺癌新辅助后non-pCR患者的标准治疗。结合今年SABCS公布的数据，KATHERINE研究也显示出长生存的获益，结果让人非常惊喜，对于临床实践和患者管理具有重要的临床价值与启示。
基于KATHERINE研究的优异结果， T-DM1在HER2阳性乳腺癌辅助强化治疗的地位如何？您对T-DM1及ADC药物的发展有何展望？
陈益定教授：T-DM1是一种抗体药物偶联药物（ADC），又称“魔法子弹”。由曲妥珠单抗偶联小分子细胞毒素DM1形成的一个HER2靶向结合物，平均每个抗体分子能够携带 3.5 个 DM1效应分子，具有稳定的连接子，防止DM1在血液中游离，导致严重的不良反应发生。因此T-DM1作为生物导弹兼具了高效的疗效和安全性的特征。T-DM1是首个应用于实体瘤的一代ADC药物，开启了HER2阳性乳腺癌ADC治疗时代。T-DM1是个非常成熟的产品，从2013年上市以来，在全世界各个国家得到了广泛的使用。目前NCCN指南，国内的CBCS及CSCO指南都推荐对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者进行T-DM1辅助强化。
这次KATHERINE研究8.4年的随访数据显示的7年绝对OS获益为4.7%，给予患者更长生存获益，给了我们更大的治疗信心。除了早期乳腺癌适应症，T-DM1也应用于HER2阳性乳腺癌患者的晚期二线及后线治疗。同时，在国内，早、晚期适应症均已纳入医保，药物可及性更高。因此，T-DM1在HER2阳性乳腺癌治疗中的地位尤为重要。
在未来，随着抗HER2药物的进一步发展和创新，T-DM1可能会面临新的挑战。即使KATHERINE研究中T-DM1组7年的IDFS达到了80.8%，也依然有20%的患者存在复发风险，正在进行的3期ASTEFANIA试验（NCT04873362），这是一项T-DM1联合阿替利珠单抗，治疗新辅助治疗后乳腺或腋窝淋巴结存在残留病灶的HER2阳性乳腺癌的Ⅲ期临床研究，希望该研究的结果能让更多的HER2阳性新辅助治疗后non-pCR的患者获益；此外，CompassHER2 RD (NCT04457596）是一项在新辅助后non-pCR并且具有高危因素的HER2阳性早期乳腺癌患者中探索T-DM1±图卡替尼的疗效的Ⅲ期研究，这些研究有望让无法直接从T-DM1单药治疗中获益的non-pCR患者有更多的治疗选择，通过T-DM1的不同联合方案，为non-pCR患者带来更多的获益。
在晚期治疗领域，HER2CLIMB-02研究[3]显示，T-DM1+图卡替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌具有显著的PFS获益，不良反应可控。而在HER2CLIMB研究[4]中，图卡替尼联合卡培他滨联合曲妥珠单抗的三药联合方案的腹泻发生率非常高。因此，在临床实践中，除了疗效，安全性也是我们在进行各种药物组合时需要考量的问题。
其他ADC药物的研发也进入如火如荼的状态，目前，我国获批上市的乳腺癌ADC药物有T-DM1、T-DXd 、靶向 Trop-2 的SG等，在HER2阳性晚期乳腺癌、三阴性乳腺癌治疗中展现出了优异的疗效和良好的安全性。通过良好排兵布阵，我相信HER2阳性乳腺癌患者的生存获益将会得到进一步提高。通过探寻ADC药物联合的最佳方案，把ADC药物疗效发挥到极致。如ADC药物与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂、大分子单抗、小分子TKI联合等。ADC药物作为魔法子弹，已经在靶向的基础上加化疗，所以在今后的联合方案中，不太会出现ADC联合化疗的组合，可能有点违背ADC药物本身magic bullet效应的组合原则。
未来，希望在HP双靶，T-DM1，TKI、T-DXd等药物的治疗下，HER2阳性这类特殊的乳腺癌能够变成预后最好的亚型之一。目前在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，我们已看到这个现象，患者有更多的治疗手段、更好的预后，这是需要我们去重视的地方。
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专家介绍
浙江大学医学院附属第二医院
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主委
浙江省医学会肿瘤外科分会及肿瘤学分会委员
1994年毕业于浙江大学医学院，2005～2006年作为访问学者赴美国爱因斯坦医学院长岛犹太医学中心。2013年及2016年分别赴意大利欧洲癌症中心及美国加州大学戴维斯医学中心进修乳腺肿瘤整形术。一直从事乳腺肿瘤外科临床、教学和科研工作，擅长于乳腺良恶性疾病的诊断和治疗，在慢性复杂性乳腺炎、乳腺癌I/II期乳房重建、乳腺癌保乳根治的肿瘤整形等手术有极高的造诣。作为负责人获国家自然科学基金及省部级课题资助5项，作为主要参与者获省部级科技成果奖2项；作为第一发明人获国家发明专利2项，发表论文近36余篇，其中SCI收录期刊论文17篇；迄今已培养硕士研究生13名,博士生3名。
[1] Von Minckwitz G , Huang C S , Mano M S , et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
[2] Sibylle Loibl, et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. 2023 SABCS. GS03-12
[3] Hurvitz SA, Loi S, O’Shaughnessy J, et al. HER2CLIMB-02: primary analysis of a randomized, double-blind phase 3 trial of tucatinib and trastuzumab emtansine for previously treated HER2-positive metastatic breast cancer. Presented at: 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2023; San Antonio, Texas. Abstract GS01-10.
[4] Curigliano G, Mueller V, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):321-329.
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