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深度缓解，持续获益，安全优异—泽沃基奥仑赛Ⅰ期LUMMICAR-1研究3年随访更新

2023年12月12日

2023年美国血液学会（ASH）年会于12月9-12日在美国圣地亚哥举行，为广大学者呈上了饕餮学术盛宴。作为一种治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的全人源自体抗BCMA CAR-T细胞候选产品，Zevorcabtagene Autoleucel（Zevor-cel）曾获得国家药品监督管理局（CDE）突破性治疗药物品种、欧洲药监局（EMA）优先药物资格及孤儿药产品认定和美国FDA再生医学先进疗法及孤儿药认定。本次ASH大会上，更新了LUMMICAR-1研究最后1例患者回输后随访3年的结果。【肿瘤资讯】梳理相关内容，特邀苏州大学附属第一医院傅琤琤教授、首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授和上海交通大学附属瑞金医院糜坚青教授对本次更新进行解读，进一步探讨R/R MM领域的优化治疗策略。

专家介绍

傅琤琤 教授

苏州大学附属第一医院血液科副主任

主任医师，副教授，博士生导师

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中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员

国际骨髓瘤协会成员

作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。

陈文明 教授

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任

主任医师，教授，博士生导师，医学博士

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北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任

首都医科大学血液病学系主任

北京市卫生系统“215”人才学科带头人

医学参考报检验医学编辑部主任

北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人，朝阳学者

国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

亚洲骨髓瘤网(AMN)常委

中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员、中国医师协会血液科医

师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员

中国免疫学会血液免疫分会常委

中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员

中国老年医学学会血液学分会常委

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋

巴血液肿瘤分会常委

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员

中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

北京中西医结合学会血液学专业委员会副主任委员

京津冀中西医结合血液病联盟副理事长

先后获国家科技重大专项2项（组长、副组长）、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文200余篇。主编专著3部、主译专著1部、主编教材2部、参编教材2部、参编专著2部。

糜坚青 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任

主任医师，教授，博士生导师

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上海血液学研究所副所长

上海浦江人才，上海交通大学医学院医德标兵，上海市优秀学科带头人，上海市领军人才

中华医学会血液分会全国委员

中国初级卫生保健基金会血液病专家委员会主任委员

中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

中国老年医学会血液学分会委员会常务委员

卫生部临床路径技术审核专家委员会评审专家

上海医药行业协会血液医学转化专业委员会主任委员

上海市抗癌协会委员会理事

上海抗癌协会血液肿瘤分会委员会副主任委员兼秘书长

上海市医学会血液学专科分会委员会委员

上海市医学会输血专科分会委员会委员

亚太医学生物免疫学会血液分会委员会主任委员

亚洲骨髓瘤工作组成员

研究解读

泽沃基奥仑赛在中国R/R MM患者中进行的Ⅰ期LUMMICAR-1研究的疗效和安全性3年随访结果（Poster 4845）

图1 泽沃基奥仑赛输注后所有患者

以及sCR/CR患者的PFS和DOR

自2019年7月23日起，14例中位年龄54岁（范围：34；62）的患者接受了泽沃基奥仑赛注射液单次输注（3例患者输注了1x10⁸CAR-T细胞，11例患者输注了1.5x10⁸CAR-T细胞，且为2期推荐剂量）。接受输注的患者，50.0%具有高危细胞遗传学特征，14.3%伴髓外病变，14.3%处于ISS Ⅲ期。

截至2023年7月17日，中位随访37.7个月（14.8；44.2）。疗效方面，14例患者的ORR为100%，其中11例（78.6%）患者达到了严格意义的完全缓解（sCR）或完全缓解（CR），13例（92.9%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上，达最佳缓解的中位时间为57天，所有CR及以上的患者100%为MRD阴性。所有患者的中位PFS为25.0个月（范围：14.9；NE），sCR/CR患者的中位PFS为26.9个月（范围：15.5；NE）（图1A）。所有患者的中位缓解持续时间（DOR）为24.1个月（范围：14.0；NE），sCR/CR患者的中位DOR为26.0个月（范围：14.6；NE）（图1B）。随访3年，中位OS未到达，24个月时OS率为100%，36个月时OS率为92.9%（图2）。

图2 泽沃基奥仑赛输注后所有患者以及sCR/CR患者的OS

安全性方面，13例患者（92.9%）出现细胞因子释放综合征（CRS），均为1级或2级，无3级以上CRS发生，未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、目前没有第二原发性恶性肿瘤和自身免疫性疾病的报告，未出现帕金森综合征，未发生与治疗相关的死亡。

专家侃侃谈

1. 在新型免疫疗法不断发展的背景下，如何看待针对MM患者的抗BCMA CAR-T细胞疗法以及泽沃基奥仑赛的临床数据？

傅琤琤

泽沃基奥仑赛注射液是用于治疗R/R MM患者的全人源BCMA CAR-T细胞产品。在既往的ASH会议上展示的泽沃基奥仑赛 LUMMICAR-1研究结果，证实了其在既往接受过多线治疗且预后不良的R/R MM患者中优异的疗效和可控的安全性。今年的ASH会议上，我们团队将继续展示最后1例患者回输后随访3年的结果更新。可以看到，在长达3年的随访时间内，所有患者ORR达100%，sCR/CR高达78.6%，且sCR/CR患者的中位PFS达到26.9个月，进一步证明了泽沃基奥仑赛在R/R MM患者中深度且持久的缓解。

糜坚青

目前骨髓瘤的免疫疗法主要包括单抗/双抗治疗，特异性细胞治疗及抗体偶联药物等，其中CAR-T细胞疗法是一项重要创新，所取得的成果是最引人瞩目的。BCMA是B细胞成熟抗原，在恶性浆细胞上高表达，这样的特质让BCMA成为骨髓瘤CAR-T疗法的理想靶标。泽沃基奥仑赛作为一种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，无论在既往的ASH大会，还是在CAR-TCR峰会上公布的数据，均展现出较高缓解率，本次ASH公布的数据中，持续缓解超过26个月，3年OS率92.9%，这也是目前抗BCMA 靶点CAR-T细胞治疗的临床研究中最高的3年OS率。

陈文明

近年来，CAR-T细胞疗法在肿瘤创新疗法中一度被视为无药可用的末线患者的“救命稻草”。泽沃基奥仑赛在ASH公布的一期数据中未发生治疗相关的死亡，未发生3级及以上的CRS，未出现ICANS、帕金森综合征，且3级以上血液学毒性、感染等与同类BCMA CAR-T产品相比，发生率低，这在BCMA CAR-T治疗的安全性上是非常优异的。此外，对于伴高危因素的患者，泽沃基奥仑赛依然疗效显著。

2. 目前国内CAR-T临床研究接踵而来，您认为影响CAR-T治疗的关键因素是什么？

傅琤琤

CAR-T的疗效与CAR-T细胞的扩增峰值显著相关。我们1期的研究表明，缓解达到VGPR以上的患者，CAR-T扩增中位峰值显著高于缓解未达VGPR的患者。早期肿瘤缓解和最佳缓解与CAR-T扩增水平及肿瘤负荷呈现相关性³。但持续缓解并不依赖于CAR-T细胞的持续存在。

糜坚青

临床上，CAR-T细胞回输后的安全性是重要的关注点。泽沃基奥仑赛在保证疗效的情况下，还展现了非常好的安全性。另外，对CAR-T产生抗药抗体（ADA）是肿瘤复发的高危因素，我们中心曾做过的一项BCMA CAR-T细胞疗法，临床研究中分析了7例复发或进展患者，发现7例患者中有6例在(RJ03、JS01、JS02、JS03、JS04和JS09)复发/进展前或复发/进展时均发现抗CAR-T抗体(ADA)⁴。研究表明，回输3个月后全人源BCMA CAR-T的ADA发生率为2.6%，远低于鼠源CAR-T的21%和驼源CAR-T的31.3%^5-6。全人源BCMA CAR-T免疫原性较低，有助于降低患者CAR-T治疗后的复发风险。此外，前期的多线治疗史也会影响CAR-T细胞治疗的疗效。

陈文明

我们中心的临床研究也关注到CAR-T持续时间的问题，从我们的研究中目前未观察查到CAR-T持续时间和疗效的相关性，泽沃基奥仑赛 IIT研究中观察到CAR-T回输后检测到CAR拷贝的中位持续时间为161天³，而LUMMICAR-1的一期研究中观察到CAR拷贝的中位持续时间为58天，但两个研究无论是缓解深度还是安全性上，都表现出高度的一致性。同时我们也注意到，其他BCMA CAR-T产品，如西达基奥仑赛在国内的IIT研究中公布的CAR拷贝中位持续时间为280天⁷，而在他们中国注册临床研究中观察到的CAR拷贝中位持续时间仅57天⁸。同一款产品，疗效相似，但CAR拷贝的持续时间却有很大差异。

3.展望未来，您对泽沃基奥仑赛 CAR-T细胞疗法在MM领域有怎样的期待？

傅琤琤

我们很高兴能在ASH这样的顶级国际大会上展示泽沃基奥仑赛来自中国的关键数据，这对指导中国MM患者的治疗有着积极的意义，也为中国R/R MM患者带去了新的希望。此外，其他许多新兴疗法也正在进入MM领域，包括CAR-T在内的新型疗法有望改变MM的现有治疗模式。

糜坚青

泽沃基奥仑赛 CAR-T细胞疗法一个重要的优势是安全性优异，毒副作用小，针对某些群体，譬如肿瘤负荷高的患者，应该会有特别的优势。另外，CAR-T细胞治疗后复发的问题是值得关注的，我们已知CAR-T的复发与ADA的产生存在紧密联系，在保持毒性较低的同时，如何尽可能延长CAR-T的疗效是值得探讨的。泽沃基奥仑赛作为一种全人源CAR-T细胞疗法，在IIT和LUMMICAR-1的一期研究中ADA阳性的比例均为0，因此我们对后续长期的疗效非常期待。

陈文明

我们在临床工作中需要对高危MM患者、对传统化疗效果不好或对移植效果不好的患者应尽可能早的识别出来，尽早使用CAR-T细胞疗法。在CAR-T疗法如何更好的惠及前线骨髓瘤患者的问题上，需要开展更多临床试验以评估泽沃基奥仑赛作为MM早线治疗方法的疗效和安全性。期待泽沃基奥仑赛重塑MM治疗模式，成为MM患者的基础疗法。

参考文献：

1. Fu CC，et al. Three-Year Follow-up on Efficacy and Safety Results from Phase 1 LUMMICAR Study 1 of Zevorcabtagene Autoleucel in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

2. Chen WM, et al. Sustainable Efficacy and Safety Results from LUMMICAR Study 1: A Phase 1/2 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Chinese Subjects with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 2821.

3. Yang M, et al. Haematologica. 2022 Aug 1;107(8):1960-1965.

4. Xu J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 7;116(19):9543-9551.

5. Munshi NC, et al. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):705-716.

6. Mi JQ, et al. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1275-1284.

7. Zhao, WH, et al. Journal of hematology & oncology vol. 15,1 86. 6 Jul. 2022.

8. Mi JQ, et al. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1275-1284.