胃癌作为我国常见的恶性肿瘤之一，其治疗进展一直备受关注，而进展期胃癌围术期治疗是提高胃癌整体疗效、改善预后的重要环节，也是临床研究探索的重点。多年来，领域内围绕如何进一步优化胃癌围术期治疗模式开展了大量的临床研究，包括围术期化疗模式的优化，以及术前放化疗、靶向治疗和免疫治疗在进展期胃癌围术期中的应用，带来了令人惊喜的成果。【肿瘤资讯】特别邀请到烟台毓璜顶医院的刘爱娜教授，就胃癌围术期治疗的现状及新进展进行深度分享。
本期特邀专家—刘爱娜 教授
烟台毓璜顶医院肿瘤内二科负责人
烟台市医学会肿瘤姑息治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会中西医结合专业委员会委员
山东省临床肿瘤学会免疫治疗专业委员会副主任委员
山东中医药学会肿瘤康复专业委员会 副主任委员
山东省公共卫生学会消化道肿瘤防治分会 副主任委员
山东卫生人力资源管理协会消化肿瘤MDT人才发展专委会副主任委员
山东生物医学工程学会胸部肿瘤多学科综合诊疗专委会副主任委员
山东省抗癌协会消化道专业委员会常委
山东省抗癌协会姑息治疗专业委员会常委
山东省抗癌协会女医师分会第一届委员会常委
山东免疫学会第一届微生态免疫专业委员会常委
山东省抗癌协会理事
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟常委
围术期治疗为改善预后重要环节，传统治疗模式进入瓶颈亟需新突破
刘爱娜教授：胃癌是我国常见的大瘤种，全世界约有一半的胃癌患者发生在我国，胃癌的整体发病率及死亡率较高[1]。早期胃癌以手术治疗为主，预后相对较好；而进展期胃癌，特别是ⅢB及ⅢC期胃癌，单纯手术治疗难以实现根治目的且术后复发率极高，其5年总生存（OS）率不足50%[2-4]。因此，对于局晚期胃癌围术期的治疗一直是临床探索的重点。
最早有关胃癌围术期的探索当属发表于2006年的MAGIC 研究。该研究通过对比围术期ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）与单纯手术治疗的疗效，证明了围术期化疗可显著提高5年OS率[5]，是胃癌新辅助化疗研究中的一项经典探索。之后的FLOT4研究[6]又在ECF方案上进行新的突破，带来了FLOT4方案（多西他赛+氟尿嘧啶+奥沙利铂）。而由我国北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的RESOLVE研究带来了围术期SOX化疗的阳性结果[7]。其他如JACCRO GC-07、ARTIST-Ⅱ等多项大型临床研究[8-9]一同为胃癌围术期化疗方案提供了有力证据。
虽然近来胃癌围术期治疗取得了长足的进步，但上述研究均局限于化疗领域，包括联合放疗进行术前同步放化疗或术后放化疗等。这一传统治疗模式已经达到了瓶颈期，亟需新的治疗方案进行突破。
胃癌围术期免疫治疗如火如荼，靶免化组合模式前景可期
刘爱娜教授：近年胃癌的免疫治疗取得了很多新进展，尤其是晚期胃癌。ChekMate-649、ORIENT-32、RATIONALE-305等研究均在胃癌晚期一线治疗中进行了化疗联合免疫治疗的探索，并取得了丰硕的成果。其不仅显著提升了近期的肿瘤缓解率，更有对远期生存的改善。而当前胃癌领域免疫治疗的探索也不断前移，有关围术期免疫联合治疗的探索也正积极进行中。
在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了ATTRACTION-5研究的结果，但遗憾的是该研究未能达到主要研究终点。对于接受过D2或更广泛胃切除术的III 期胃癌或胃食管交界处癌（G/GEJ）患者采用纳武利尤单抗联合化疗术后辅助治疗，相对于安慰剂联合化疗未能显著改善晚期胃癌患者的无复发生存（RFS），两组3年RFS率分别为68.4%与65.3%，基本相当[10]。由于在辅助免疫治疗领域的III期临床研究未能看到较好的结果，更多研究便将重心转移至术前新辅助治疗及围术期治疗。
一项前瞻性、随机、开放标签的II期试验探索了特瑞普利单抗联合化疗在局部晚期可切除G/GEJ癌症患者围手术期治疗的有效性。该研究共纳入了108例患者，最终取得了不错的阳性结果，特别是近期的肿瘤缓解和病理学缓解率，其中特瑞普利单抗加化疗组的TRG 0/1的比例显著高于化疗组（44.4% vs 20.4%；P=0.009）[11]。基于该项II期研究，后续更多的Ⅲ期临床研究开始进一步验证。
在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了两项局晚期胃癌围术期免疫治疗的重要研究——MATTERHORN研究和KEYNOTE-585研究。MATTERHORN研究是一项针对可切除胃癌的III期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT方案用于可切除G/GEJ癌症患者围术期治疗的疗效和安全性，研究唯一的主要终点为无事件生存期（EFS）。此次ESMO会议上公布的是其病理完全缓解（pCR）率数据。结果显示[12]，pCR率在免疫联合治疗组得到了显著提高（19% vs 7%）。KEYNOTE-585研究则探索了帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为局部进展期G/GEJ癌新辅助和辅助治疗的疗效和安全性。其设计非常大胆，设置了3个主要研究终点——pCR率、EFS和OS。结果显示[13]，帕博利珠单抗组相较于对照组可显著提高pCR率(12.9% vs 2.0%)，但在EFS方面却未达到统计学显著性的改善(44.4个月 vs 25.3个月，HR=0.81，P=0.0198)。但观察其数据，个人认为仍具有一定的临床意义，因为试验组EFS数据整体延长较多，只是因为统计学的复杂性未能达到显著性的改善。此外，由上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授牵头开展的DRAGON-IV研究也值得关注。其探索了靶免化联合方案在胃癌围手术期治疗中的疗效，结果显示与化疗相比取得了pCR率的显著提高[14]。在上述3项研究中，我们都能看到pCR率的显著性改善，这充分证明了术前免疫联合治疗的近期疗效。虽然相关研究还在进行中，目前尚未证明病理缓解的改善能够转化成生存获益，但依然观察到了很多积极信号，未来有待更多临床研究的数据更新和公布。
此外，在2023ESMO会议中还有一项针对HER2阳性胃癌的靶免化组合研究也特别值得一提。其使用替雷利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗围术期治疗局晚期胃癌，pCR率达58.3%，R0切除率达到100%[15]。虽然这是一项II期研究，但众所周知HER2阳性胃癌患者数量本身就不多，因此具有一定的指导意义，未来可进一步开展III期研究进行验证。而这一治疗模式也让我们看到了靶免化组合模式在胃癌围术期治疗中希望。
探索不止，PRODIGY与RESOLVE研究带来围术期化疗优化模式新思考
刘爱娜教授：有关胃癌围术期化疗优化的探索一直在进行，如前文所提及的MAGIC、FLOT4等研究。而近来有两项III期研究——韩国的PRODIGY研究和中国的RESOLVE研究进入了大众视野。
在PRODIGY研究中，术前应用DOS方案（多西他赛、奥沙利铂和替吉奥），术后再辅以替吉奥治疗。与单纯术后应用替吉奥相比，术前经过DOS方案治疗加术后替吉奥辅助治疗组PFS和OS均获得了显著改善，两组5年OS率分别为 66.8%与 63.0%，5年 PFS率分别为60.6%与56.9%[16]。
RESOLVE研究按照1∶1∶1的比例将患者随机分配至A、B、C三组，A组为D2根治术后使用XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂），B组为D2根治术后使用SOX方案（奥沙利铂+替吉奥），C组为围术期使用SOX方案。此次ESMO会议上RESOLVE研究更新了5年生存结果，结果显示围术期使用SOX方案可显著改善患者的5年DFS率[17]。
上述两项研究均提示，对于局部进展胃癌的围术期治疗，尤其是术前新辅助化疗能够为患者带来非常好的长期生存。期待未来有更多高质量循证医学证据公布，助力胃癌围术期治疗策略的优化与进展，从而惠及更多胃癌患者。
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