通过对2023.11.20-2023.12.02期间发表的乳腺癌领域最新文献进行检索和梳理，本期“乳腺癌新文联播“主要介绍了PALLAS研究中BMI对CDK4/6抑制剂应用的影响、内分泌治疗eHealth、ASTRRA研究的探索性分析等内容，接下来让我们一起来了解这些最新文献吧！
PALLAS试验中早期激素受体阳性乳腺癌患者（联合或不联合Palbociclib）在接受内分泌治疗时BMI对治疗效果的影响
Impact of BMI in Patients With Early Hormone Receptor-Positive Breast Cancer Receiving Endocrine Therapy With or Without Palbociclib in the PALLAS Trial
PMID: 37556775 [Randomized Controlled Trial; IF=45.3]
目的
BMI对乳腺癌的风险和预后产生影响。与细胞毒性化疗不同，CDK4/6抑制剂的剂量是固定的，不考虑BMI或体重。这项全球随机PALLAS试验的分析旨在探讨BMI对palbociclib的副作用、治疗依从性和疗效的影响。
方法
根据世界卫生组织（WHO）BMI分型，在基线对患者进行分类。使用单变量和多变量 logistic回归评估中性粒细胞减少率。使用Fine and Gray竞争风险模型分析早期停用palbociclib的时间。采用非分层Cox模型研究BMI类别与侵袭性无病生存（iDFS）时间之间的关系。推导出95%的置信区间。
结果
在这个分析中，共有5,698名患者，其中68名（1.2%）体重不足，2,082名（36.5%）正常体重，1,818名（31.9%）超重，1,730名（30.4%）肥胖。在palbociclib组中，较高的BMI与中性粒细胞减少显著减少相关（未经调整的每单位变化的比值比为0.93；95% CI，0.91到0.94；在基线时经过年龄、种族和民族、地区、化疗使用以及Eastern Cooperative Oncology Group调整后为0.93；95% CI，0.92到0.95）。在任何体重类别中，添加palbociclib到激素治疗（ET）并没有在这个分析的早期随访（31个月）中明显改善iDFS（正常体重HR为0.84；95% CI，0.63到1.12；超重HR为1.10；95% CI，0.82到1.49；肥胖HR为0.95；95% CI，0.69到1.30）。
结论
PALLAS试验的分析显示BMI对副作用、剂量减少、早期治疗中断和相对剂量强度有显著影响。进一步的长期随访将更全面地评估BMI是否最终影响治疗结果
交互式eHealth系统对于接受palbociclib和内分泌治疗的激素受体阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的严重不良事件管理具有积极影响
Favorable impact of therapy management by an interactive eHealth system on severe adverse events in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer treated by palbociclib and endocrine therapy
PMID: 37862832 [Cancer Treat Rev; IF=11.8]
背景
口服抗癌药物提供了优势，但也对治疗管理和依从性提出了挑战。诸如CANKADO之类的基于电子健康（eHealth）的平台可以通过在整个治疗过程中不断评估患者的生活质量（QoL）来支持治疗管理。
材料和方法：AGO-B WSG PreCycle（NCT03220178）是一项多中心、随机分组的第四阶段试验，评估eHealth患者报告结果（ePRO）评估对接受palbociclib和内分泌治疗的激素受体阳性（HR +）/ HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的QoL的影响。患者被随机分配（2:1）到CANKADO-active组（由CANKADO PRO-React支持）或CANKADO-inform组。这一探索性分析报告了CANKADO PRO-React对安全性的影响，并分析了首次严重不良事件（SAE）的时间。
结果
尽管总体上按组分布的不良事件（AEs）相似，但CANKADO-active组的患者首次发生SAE的风险较低，具有有利的风险比0.67（95%CI 0.46-0.97；p = 0.04），并且总体上较少发生SAE。在24个月时，CANKADO-active组中有22.9% [17.9%-27.8%] 的患者发生了SAE，而CANKADO-inform组中有30.3% [22.6%-38.0%] 的患者发生了SAE。与大约20%的患者有关的AE相关剂量减少（CANKADO-active：18.2%，CANKADO-inform：21.1%）。
结论
PreCycle的探索性安全性分析首次在一项随机前瞻性试验中证明，交互式的自主eHealth支持对于接受口服抗肿瘤治疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的SAE风险具有实质性有利影响，并减轻了其严重性。
乳腺密度减少作为雌激素受体阳性乳腺癌绝经前妇女预后的预测因子：ASTRRA研究更新的探索性分析
Breast density reduction as a predictor for prognosis in premenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer: an exploratory analysis of the updated ASTRRA study
PMID: 38000057 [Int J Surg; IF=15.3].
背景
在雌激素受体阳性乳腺癌中，乳腺X线摄影密度减少（MDR）与内分泌疗法疗效之间的关系已有报道，但在绝经前妇女中，尤其是在添加卵巢功能抑制（OFS）的抗激素疗法的患者中，仍不清楚。我们根据ASTRRA试验的更新结果，调查了MDR对治疗分层后预后的影响。
材料和方法
ASTRRA试验是一项随机的第三期研究，显示在化疗后，将OFS添加到他莫昔芬（TAM）中可改善雌激素受体（ER）阳性的绝经前妇女的生存率。我们更新了生存结果，并评估了治疗开始后长达5年的治疗前、及年度随访乳腺X线片检查。根据乳腺影像报告和数据系统，乳腺X线摄影密度（MD）被分类为四个类别。
结果
研究人员评估了试验中1282名患者中的944名患者的MDR，其中813名（86.2%）的MD级别为III或IV级。两个治疗组的MDR-阳性率没有差异（仅TAM组（106/476 [22.3%]） vs. TAM+OFS组（89/468 [19.0%]）；P=0.217）。在TAM+OFS组中，MDR-阳性与更好的无病生存（DFS）显著相关（MDR-阳性患者的预计8年DFS：93.1%，MDR-阴性患者的预计8年DFS：82.0%；HR:0.37；95% CI:0.16-0.85；P=0.019），但在仅TAM组中没有显著关联（Pinteraction=0.039）。接受TAM+OFS的MDR-阳性患者的DFS相对于仅接受TAM的MDR-阴性患者有利（HR:0.30；95% CI:0.13-0.70；P=0.005）。
结论
尽管MDR-阳性患者的比例在两个治疗组之间相当，但仅在TAM+OFS组中，MDR-阳性与有利的预后结果相关
CDK4/6抑制剂介导的细胞过度增生引发渗透性和复制应激，促进细胞衰老
CDK4/6 inhibitor-mediated cell overgrowth triggers osmotic and replication stress to promote senescence
PMID: 37977118 [Mol Cell; IF=16]
细胞尺寸异常增大与衰老和细胞周期息息相关。目前，细胞过度增生导致细胞从细胞周期中退出的机制尚不清楚。该研究研究人员希望通过使用CDK4/6抑制剂来解答这个问题，这些抑制剂将细胞停滞在G0/G1期，并已被批准用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌。研究人员证明，在G0/G1期间，CDK4/6受抑制的细胞发生过度增生，导致依赖于p38/p53/p21的细胞周期退出。细胞周期的退出是由渗透性应激引起的，导致p38-和尺寸依赖性p21的积累。此外，CDK4/6抑制剂撤离导致一些细胞进入S期。过度增生的细胞经历复制应激，导致第二波p21的产生，促使细胞从G2期或随后的G1期退出细胞周期。该研究提出，p21的水平整合了过度增生引发的应激信号，以确定细胞命运。这个模型解释了为什么CDK4/6抑制剂在患者中具有持久的效果。
一项关于GSK525762联合Fulvestrant治疗激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期或转移性乳腺癌的I/II期研究
A Phase I/II Study of GSK525762 Combined With Fulvestrant in Patients With Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative (HR+/HER2-) Advanced or Metastatic Breast Cancer
PMID: 37992310 [Clin Cancer Res; IF=11.5]
目的
激素为基础的治疗是HR+/HER2- mBC的主要治疗选择。然而，患者最终会由于对激素治疗的耐药性而经历疾病进展。Molibresib（GSK525762）是BET家族蛋白（BRD2、BRD3、BRD4和BRDT）的小分子抑制剂。临床前数据表明，molibresib与激素治疗的联合可能克服激素抵抗。本研究旨在调查molibresib与Fulvestrant联合治疗HR+/HER2- mBC女性的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和疗效（ORR）。
方法
在这项I/II期剂量递增和扩展研究中，患者口服molibresib 60 mg或80 mg，每日一次，与肌内注射的Fulvestrant联合使用。入组患者为晚期/转移性HR+/HER2- BC患者，曾使用芳香酶抑制剂并出现疾病进展，无论是否使用CDK4/6抑制剂。
结果
研究包括123名患者。与治疗相关的最常见不良事件是恶心（52%）、味觉失常（49%）和疲劳（45%）。在molibresib 60 mg组，>90%的患者经历了治疗相关的不良事件。molibresib 60 mg组和molibresib 80 mg组分别观察到47%和48%的患者出现3级或4级的与治疗相关的不良事件。ORR为13%（95% CI，8-20），未达到进行II期研究的25%阈值。在82名在研究入组时检测到循环肿瘤DNA和临床结果的患者中，检测到拷贝数异常与较差的无进展生存之间存在强烈的关联（风险比为2.89；95% CI，1.73-4.83；P < 0.0001）。
结论
在本研究中，Molibresib与Fulvestrant联合治疗未展示出临床上有意义的活性。
激素受体阳性乳腺癌应用中药/天然药物的机制：一篇综合文献综述
Mechanisms of Traditional Chinese medicine/natural medicine in HR-positive Breast Cancer: A comprehensive Literature Review
PMID: 37866466 [J Ethnopharmacol; IF=5.4].
背景
随着内分泌抵抗的出现，激素受体阳性乳腺癌（HR+BC）患者的生存和良好预后受到威胁。作为癌症治疗中常见的辅助和替代疗法，传统中医药（TCM）已被广泛使用，并且其内在机制的研究日益深入。
综述目的
在本综述中，总结了近年来对TCM对HR+BC的抗侵袭和抗转移效应以及TCM对内分泌药物耐药的逆转机制的理解的发展状况和成就，以为TCM/天然药物的活性成分进行抗肿瘤研究提供思路。
方法
我们在PubMed、Web of Science和中国国家知识基础设施数据库（CNKI）等电子数据库中进行检索（从创建至2023年7月），关键词为“HR-positive breast cancer”或“HR-positive breast carcinoma”、“HR+BC”和“traditional Chinese medicine”、“TCM”或“natural plant”、“herb”等，旨在阐明中医药和天然药物在治疗HR+BC中的内在机制。
结果
TCM/天然药物单体和配方可以通过PI3K/AKT、JAK2/STAT3、MAPK、Wnt等信号通路调节相关基因和蛋白的表达，抑制HR+BC肿瘤的增殖和转移，在与内分泌药物联合使用中发挥协同作用，并逆转内分泌药物的耐药性。
结论
TCM/天然药物成分的广泛多样性使得对乳腺癌治疗的中医新方法的研究和开发更具选择性和创新性。尽管在TCM/天然药物的研究上取得了一些进展，但在临床和基础实验设计中仍存在许多问题，仍需要更深入的科学探索和研究。
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