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【超凡联盟】梁万霞教授：发展永不止步，小细胞肺癌治疗现状与进展解读

2023年12月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤，具有增殖快、侵袭性高以及较早广泛转移等特点。传统放化疗在治疗初期可取得较高的缓解率，但患者容易出现耐药和复发，临床上应探索新型治疗策略以延长SCLC的生存期，降低复发率。近年来，随着对肿瘤耐药机制理解的加深，以及分子生物学的飞速发展，肿瘤免疫治疗在SCLC领域获得前所未有的成功，为SCLC治疗开辟了新的途径。

本期【肿瘤资讯】特邀阜阳市肿瘤医院梁万霞教授解读广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）新型疗法相关研究进展。

本期特邀专家—梁万霞教授

梁万霞教授

主任医师

主任医师肿瘤学硕士阜阳市肿瘤医院肿瘤内科副主任
第一届健康阜阳高层次专业技术人才
中国抗癌协会第一届中西整合卵巢癌专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青年委员
安徽省临床肿瘤学会女医师专业委员会常务委员
安徽省抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会委员
安徽省肿瘤内科学分会青年委员
安徽省全科医学会第一届抗肿瘤药物临床研究专委会委员
阜阳市医学会肿瘤内科学分会第一届常务委员
阜阳市抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员
曾主持及参与的2项课题均获阜阳市科技进步奖

广泛期小细胞肺癌已迈入免疫治疗新时代

梁万霞教授：SCLC是一类恶性程度较高，易发生转移的肺癌亚型。虽然发生率仅占肺癌总人群的15%-20%，但患者预后较差，五年生存率较低^[1]，很多SCLC患者确诊时已发生远处转移，错失手术治疗时机。既往，SCLC治疗方案主要是系统化疗，但系统治疗发展缓慢，基于依托泊苷联合顺铂的治疗方案是多年来的临床首选，患者生存获益有限。此外，ES-SCLC虽然对化疗较为敏感，但极易发生耐药，总体中位总生存期（OS）约为10个月^[2]。

免疫治疗的发展为ES-SCLC开启了治疗新里程，IMpower133研究首次显示免疫治疗可为患者带来生存获益，结果显示阿替利珠单抗联合化疗对比单纯化疗显著延长了中位OS（12.3个月 vs 10.3个月）^[3,4]，随之而来的CASPIAN、ASTRUM-005、CAPSTONE-1等多项研究相继取得成功，正式为ES-SCLC建立了一线免疫治疗新选择。

广泛期小细胞肺癌靶向治疗领域探索不断

梁万霞教授：2019年，Rudin教授曾提出SCLC的分子亚型，将SCLC分为A、N、Y、P 四种亚型^[5]。SCLC-A亚型中的潜在靶点主要包括受转录因子ASCL1调控的下游蛋白DLL3和BCL2，以及组蛋白修饰相关的酪氨酸特异性组蛋白去甲基化酶和CREB结合蛋白。SCLC-N亚型则通常表现出MYC扩增的特征，因此潜在的靶点是MYC及其相关通路，以及由MYC驱动的肿瘤所展现出的其它特征。SCLC-Y 亚型则可能由于YAP1上调PD-L1表达，募集M2巨噬细胞、髓源性抑制细胞、调节性T细胞、NK细胞等途径而导致免疫抑制微环境，以及肿瘤细胞中更高的CD38和LAG-3表达水平，使得该亚型对于免疫治疗有更好的反应。SCLC-P亚型对胰岛素样生长因子1受体具有独特的依赖性，提示靶向胰岛素样生长因子1受体的药物或可成为该亚型的靶向治疗手段。

但目前针对四个分型的靶向治疗，尚未有突破或进展。近年来，在DNA损伤修复、细胞周期蛋白、血管生成、神经内分泌转化等研究领域，研究者在不断探索并开展相关研究。例如今年WCLC大会上，研究者公布了一项靶向δ样配体3（DLL3）/CD3 IgG样双特异性T细胞接合器BI 764532治疗DLL3+肿瘤的Ⅰ期剂量递增研究，主要聚焦了SCLC和肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者，其中53%患者为SCLC，38%为LCNEC，67%患者既往1~2线经治，31%既往接受过3线及以上治疗，49%患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，38%患者基线合并脑转移，56%患者基线合并肝转移。结果显示，在所有接受BI 764532的患者中，客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为41%^[6]总体上显示出较好的疗效。此外，近年来双抗体类药物发展迅速，期待更多新型药物在SCLC领域的发展和研究结果。

多项研究成果为小细胞肺癌的临床治疗带来新依据

梁万霞教授：免疫联合抗血管生成药物今年在SCLC领域取得了突破，一项值得关注的研究是ETER701研究^[7]，该研究于2023年WCLC大会中报告了结果，这是首个在ES-SCLC领域采取的四药联合模式（安罗替尼+ Benmelstobart +依托泊苷+卡铂）进行临床探索的III期研究。研究中，由独立评审委员会评估的四药方案组的中位OS（19.32个月 vs 11.89个月，HR=0.61， P＜0.05）、中位无进展生存期（PFS）（6.93个月 vs 4.21个月，HR=0.32，P＜0.05）都显著优于对照组（依托泊苷+卡铂+安慰剂）。抗血管生成药物和免疫的联合为ES-SCLC带来了新的希望。

同样在WCLC大会上，RATIONALE-312也公布结果^[8]。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ES-SCLC，可将患者中位OS显著延长至15.5个月（vs. 化疗组13.5个月, HR=0.75，P＜0.05）。2年OS率达到33.2% vs 对照组22.4%，3年OS率达到25% vs对照组9.3%。这提示有四分之一患者可通过治疗达到3年以上的生存，PFS方面也同样获益显著（4.8个月 vs. 4.3个月，HR=0.63，P＜0.05）。确认的ORR为68.3% vs 对照组61.7%。总体上，替雷利珠单抗联合化疗的安全性良好、疗效优异，有望成为此类患者的新选择。

此外在不久前落幕的ESMO大会上，EXTENTORCH研究公布了最新数据^[9]，这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究探索了特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷+铂类一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。在本次公布的结果中，特瑞普利联合化疗显著改善了中位PFS（5.8个月 vs 5.6个月，HR=0.667，P＜0.05）、中位OS（14.6个月 vs 13.3个月，HR=0.798，P＜0.05），安全性可控。总体而言，我们看到ES-SCLC一线治疗领域正在拥有越来越多的用药选择，期待未来此类患者可得到更长、更好的生存。

总结

尽管过去几十年里SCLC领域治疗进展较少，但伴随着人们对SCLC的遗传、突变及病理的深入研究，许多新型免疫治疗和靶向治疗方案相继被开发。免疫治疗药物的成功研发为SCLC患者的生存延长带来新希望，而靶向治疗领域也不断有新型药物正在探索中。今年学术会议上报道的各项研究成果为临床治疗SCLC提供了新依据。相信未来，随着治疗药物的选择增多，SCLC患者的生存时间将进一步延长、生活质量将进一步提升。

参考文献

[1] Rudin cm, et al. Small cell lung cancer[J]. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7（1）:1-20.
[2] Herzog BH, et al. Overcoming chemotherapy resistance in SCLC[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16（12）:2002-2015.
[3] Liu SV, et al. Updated overall survive and PD-L1 subgroup analysis of patients with extensive-stage small-cell lung cancer treated with atezolizumab, carboplatin, and etoposide（IMpower133）[J]. J Clin Oncol, 2021, 39:619-630.
[4] Horn L, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung caner[J]. N Engl J Med, 2018, 379（23）:2220-2229.
[5] Rudin CM, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer, 2019, 19（5）: 289-297.
[6] Martin Wermke, et al. Phase I Dose Escalation Trial Of The DLL3/CD3 Igg-Like T Cell Engager BI 764532 In Patients with DLL3+ Tumors: Focus on SCLC. 2023 WCLC Abs OA01.05.
[7] Y Cheng, et al. Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial. 2023 WCLC OA01.03.
[8] Y CHENG, et al. First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study. 2023 WCLC. OA01.06.
[9] Ying Liu, et al. EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer （ES-SCLC）. 2023 ESMO. LBA 93.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

01月03日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

小细胞肺癌治疗现状与进展解读