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【2023ASH悦读】PD-1抑制剂联合新一代BTKi 是否可以改善RT患者的预后？

2023年12月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为全球血液学领域的巅峰盛会，第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下与线上结合的形式举行，届时将聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。来自科隆大学医院的Othman Al-Sawaf博士在本次ASH会议期间展示了一项采用替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗Richter转化（RT）患者的 II 期研究（O204）。【肿瘤资讯】特将此研究汇总成文，详情如下。

研究详情

研究背景

Richter转化（RT）是指慢性淋巴细胞白血病（CLL）转化为侵袭性淋巴瘤。RT最常见的是转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或霍奇金淋巴瘤（HL）。RT患者接受 R-CHOP 等化学免疫治疗（CIT）预后不佳，总缓解率（ORR）低于40%，中位总生存期（OS）为 6~8 个月。虽然靶向疗法有可能改善患者的预后，但针对这一领域的前瞻性研究却很少。本研究为一项前瞻性2期研究。

研究目的

研究旨在探索使用PD1抑制剂替雷利珠单抗联合新一代BTK抑制剂（BTKi）泽布替尼治疗RT患者的疗效和安全性。

研究方法

通过组织学确诊为RT（DLBCL或HL[HL患者仅在不符合标准疗法的情况下]）并最多接受过一种针对RT治疗的患者可以参与研究。每个周期（21 天）的治疗包括在第 1 天输注一次 200 毫克的替雷利珠单抗和每天口服两次 160 毫克的泽布替尼。患者在接受6个周期的诱导治疗后将继续进行6个周期的巩固治疗。获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或病变稳定（SD）的患者将继续维持治疗，直至出现疾病进展/不耐受。

主要终点是患者接受≥3个周期诱导治疗后的ORR（修订后的Lugano标准），目的是检验零假设（H0）是否≤0.40；次要终点包括患者的缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、OS和下次治疗时间（TTNT）。

研究结果

研究共纳入了12例患者，其中男性7例。中位随访6个月，患者平均年龄为64岁。12例患者完成中位3个周期含泽布替尼方案的治疗。

患者情况

在入组的59例患者中，48例患者接受了至少3个周期的治疗，并根据研究方案构成了分析人群；另外，11例患者因退出研究、死亡、PD或毒性反应而提前停止治疗。研究中位观察时间为13.9个月（四分位数间距为1.7~35.9）。患者的中位年龄为 67 岁（45 ~ 82 岁）。22例（45.8%）患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为1或更高。在入组时，患者的乳酸脱氢酶（LDH）中位值为 335 U/l。16例（34.8%）患者伴有del（17p）/TP53突变，29例（70.7%）患者的IGHV无突变。根据CLL 国际预后指数（IPI）标准对患者进行评估，25例（64.1%）患者为高危或极高危CLL，11例（28.2%）为中危，3例（7.7%）为低危。还有16例（42.1%）患者为复杂核型（≥3个染色体畸变，ckt）。

在所有接受治疗的患者中，46例（95.8%）患者为DLBCL-RT，2例（4.2%）患者为HL-RT。其中，26例（54.2%）患者的RT与CLL克隆相关，还有22例（45.8%）患者情况未知。总计有36 例（75.0%）患者曾接受过针对CLL的治疗，包括 CIT（25 例）和靶向药物（32 例）治疗。此外，还有 3 例患者曾接受过异基因造血干细胞移植（SCT）。研究中初治CLL 患者有12例（25.0%）。曾接受过，包括CHOP类疗法和BTK抑制剂在内的，针对RT治疗的患者有13例（27.1%）。而此前未接受过针对RT治疗的患者有35例（72.8%）。

疗效结果

在48 例患者中，有 28 例在诱导治疗后得到缓解（ORR：58.3%；95% CI，0.43~0.72），并达到了研究的主要终点（P=0.008）（图 A）。其中有9 例（18.8%）患者达到CR 和 19 例（39.6%）患者达到PR。

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图A.患者在诱导治疗后的缓解情况

此外，还有6例（12.5%）患者出现SD，11例（22.9%）患者出现PD，以及3例患者因PD而缺失评估。研究中位DOR未达到，6个月DOR率为70.6%。中位 PFS 期为 10 个月（95% CI 3.8 ~16.3），12 个月PFS率为 46.9%（图 B）。研究中位 OS（12 个月 OS 率为 74.7%）和中位 TTNT（12 个月的 TTNT 率为 56.2%）均未达到。

图片2.png 图B.患者PFS

患者进行的方案后治疗包括 21 例（48.8%）CIT、1 例（2.3%）放射治疗、7 例（16.3%）BTK/BCL2 抑制剂治疗和 8 例（18.6%）SCT。在这8例移植患者中，2例PR患者接受了SCT作为巩固治疗，5例SD/PD患者接受了SCT作为挽救治疗（1例患者未应答）。

研究共发生了606例不良事件（AE），其中173例（28.5%）≥3级，129例（21.3%）为严重AE。在终止治疗的29例患者中，有3例是由于毒性反应，其余患者是由于PD和/或开始下一阶段疗程。在患者中最常见的AE是感染和侵袭（17.7%），包括Covid-19、肺炎和尿路感染；胃肠功能紊乱（12.7%），包括腹泻和恶心；以及血液和淋巴系统紊乱（11.2%），包括贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少。

研究结论

在RT患者中，替雷利珠单抗联合泽布替尼疗法展现出良好的的疗效和耐受性。鉴于RT患者的预后较差，RT1研究可为患者带来较为持久的缓解，患者接受治疗的OS也令人鼓舞。目前，研究者正在进行转化研究，以明确可预测RT患者接受检查点抑制剂治疗后反应的因素。

总结

RT患者的预后普遍较差，并且缺少标准治疗方案。目前该类患者仍有大量的医疗需求未得到满足。该研究旨在探索替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗RT患者的疗效。研究共有28 例患者在诱导治疗后得到缓解（ORR：58.3%；95% CI，0.43~0.72），并达到了主要终点（P=0.008）。其中达到CR的患者有9例（18,8%），达到PR的患者有19例（39.6%）。中位DOR、OS以及TTNT未达到，中位PFS为10 个月。研究中发生的≥3级AE的比例为28.5%。基于研究结果可得出，在RT患者中，替雷利珠单抗联合泽布替尼疗法的疗效和耐受性均良好。该联合疗法或可为RT患者带来临床获益。鉴于此项研究的样本量较小，未来需要扩大样本验证疗效。总体而言，该研究初步验证了替雷利珠单抗联合泽布替尼疗法或可改善RT 患者的预后。同时，研究也为靶向治疗在RT领域未来的发展奠定了基础。

参考文献

Othman Al-Sawaf，et al. Tislelizumab Plus Zanubrutinib in Patients with Richter Transformation: Primary Endpoint Analysis of the Prospective, Multi-Center, Phase-II RT1 Trial of the German CLL Study Grouphttps://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188705.html

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli