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《柳叶刀·肿瘤学》发布大规模荟萃分析，综合评估实体肿瘤围术期免疫治疗相关不良事件

2023年12月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，免疫检查点抑制剂纳入围手术期癌症治疗明显改善了临床疗效，然而其安全性仍需要更全面的评估。近日，发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）的一项荟萃分析，对围手术期使用免疫检查点阻断疗法治疗相关不良事件进行了综合分析，为新辅助或辅助免疫检查点抑制剂疗法的进一步临床试验的安全性提供了新见解。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

前言

免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤微环境中的抑制性检查点，从而激活抗肿瘤免疫，揭开了癌症治疗的新篇章。免疫检查点阻断疗法，例如针对 PD-1、PD-L1、CTLA-4 和 LAG-3 的疗效，已在多种晚期或转移性肿瘤中得到了证实。在辅助治疗中，伊匹木单抗（CTLA-4 阻断）于 2015 年首次被证明可以改善III期恶性黑色素瘤患者的无复发生存期。随后，PD-1阻断药物（例如帕博利珠单抗）也显示了对III期恶性黑色素瘤患者生存率的改善。

然而，通过重新激活细胞免疫，免疫检查点抑制剂可能存在破坏免疫稳态，导致器官功能障碍的风险，及早发现和管理与治疗相关的不良事件对于保证免疫检查点抑制剂的疗效至关重要。此外，免疫检查点抑制剂已被评估可与化疗和分子靶向治疗等其他药物进行联合治疗，这在一定程度上可能会增加3~4级和致命性治疗相关不良事件的发生率。

因此准确认识含有免疫检查点抑制剂方案相关的治疗相关不良事件的发生率，对后续临床决策至关重要。该项研究对围手术期免疫检查点阻断治疗中治疗相关不良事件的发生率进行了综合评估。

研究结果

该研究纳入了28项报告了治疗相关死亡的随机对照试验，共纳入16976名患者进行荟萃分析（图 1）。在这28项随机对照试验中，19项是III期随机对照试验，9项是II期随机对照试验。在7项随机对照试验使用的是CTLA-4阻断剂，10项为PD-1阻断剂，11项为PD-L1阻断剂。

图1 研究纳入流程图

在传统新辅助或辅助治疗中添加免疫检查点抑制剂与治疗相关死亡发生率的增加没有显著相关性（OR 1.76，95% CI 0.95~3.25；p=0.073）。按治疗设计进行的亚组分析表明，与安慰剂相比，免疫检查点抑制剂与治疗相关死亡发生率增加有关，但其他设计则不然。总体而言，在接受免疫检查点抑制剂治疗的9864名患者中观察到40例致命的治疗相关不良事件（实验组38例，使用了免疫检查点抑制剂的对照组中2例），在未接受免疫检查点阻断的7112例患者中观察到13例。在接受免疫检查点阻断治疗的患者中，肺炎是最常见的致命不良事件（6例 [15.0%]），其次是心肌炎（5例 [12.5%]）和结肠炎（3例 [7.5%])。

在传统新辅助或辅助治疗中添加免疫检查点抑制剂与3~4 级治疗相关不良事件发生率的增加显著相关（OR 2.73，95% CI 1.98~3.76；p< 0.0001）。免疫检查点阻断联合化疗的方案往往会观察到中性粒细胞减少症和贫血，并且经常出现一些免疫介导的不良事件，例如结肠炎、皮疹、转氨酶升高和垂体炎等。免疫检查点阻断抑制剂的亚组分析表明，CTLA-4、PD-1和PD-L1的阻断均与3~4级治疗相关不良事件发生率的增加相关。

此外，联合免疫检查点抑制剂显著增加了任何级别的治疗相关不良事件（OR 2.60, 95% CI:1.88~3.61, p<0.0001）、严重不良事件（OR 1.96, 95% CI: 1.58~2.44, p<0.0001），以及导致治疗停止的不良事件（OR 3.67, 95% CI: 2.45~5.51, p<0.0001）的发生率。免疫检查点抑制剂的亚组分析表明，PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的阻断均与任何级别的治疗相关不良事件增加以及导致治疗中断的不良事件增加相关。

随后，研究者还通过RCT设计对治疗相关死亡和3~4级不良事件进行亚组分析。在双盲和开放标签RCT亚组中，联合使用免疫检查点阻断与治疗相关死亡发生率的增加没有显著相关，但与3~4 级治疗的增加显著相关。而当分析仅限于III期随机对照试验时，也获得了类似的结果。

基于治疗设置（新辅助、新辅助和/或辅助和辅助）的亚组分析表明，辅助治疗中联合使用免疫检查点抑制剂与3~4级治疗相关不良事件和死亡的几率增加相关，但在新辅助治疗无明显相关性。

小结

该研究是目前规模最大的针对随机对照试验中实体瘤患者使用免疫检查点抑制剂的治疗相关的不良事件的系统回顾和荟萃分析。研究发现在传统新辅助和辅助治疗中联合免疫检查点抑制剂与治疗相关死亡的增加并无显著相关性。总体而言，因使用免疫检查点抑制剂而导致的治疗相关死亡的发生率并不常见。然而，在传统围手术期策略中添加免疫检查点阻断与治疗相关的3~4级不良事件发生率显着增加相关。该研究为新辅助或辅助免疫检查点抑制剂疗法的进一步临床试验的安全性提供了新的见解。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆

2023年12月14日

陈晓

解放军空军总医院 | 消化内科

使用免疫检查点抑制剂而导致的治疗相关死亡的发生率并不常见…常见的定义是？

2023年12月11日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

实体肿瘤围术期免疫治疗相关不良事件