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【金讲堂】疗效可靠，“替雷利珠单抗+TKI”一线治疗Ⅳ期肝内胆管癌实现长期控制，目前患者PFS已达18个月

2023年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）属于胆道系统恶性肿瘤（BTC），也是原发性肝癌中第二大常见的病理类型（占比约10%~15%）^[1]。根治性手术切除是目前可能治愈 ICC 的唯一方式^[1]。但由于发病隐匿、进展快，多数ICC患者就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术机会^[1-3]。一直以来，对于不可手术的晚期ICC的系统治疗，吉西他滨联合顺铂双药化疗是国内外指南广泛推荐的一线标准治疗方案^[4]，然而其疗效并不能令人满意，且很多患者无法耐受化疗的毒副作用。免疫时代的到来，彻底打破了晚期BTC治疗方案单一的局面，以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合治疗（比如ICI联合靶向药物和/或化疗）有望成为改善BTC患者疗效的新选项^[2]。本期由陕西中医药大学附属医院肿瘤医院三病区肖海娟医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+安罗替尼”一线治疗IV期ICC实现影像学持续疾病稳定（SD）的真实案例，目前（截至2023-10-07）患者无进展生存期（PFS）已达18个月。

专家介绍

肖海娟

陕西中医药大学附属医院

三病区主任副主任医师副教授

医学博士（上海中医药大学）

博士后（第四军医大学）

硕士研究生导师
瑞士La Tour 医院访问学者

学术任职：
中国医疗保健国际交流促进会中医药临床研究分会副主委
中国抗癌协会中西医整合肿瘤分会委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
陕西省中西医结合学会第一届肿瘤姑息治疗专委会常委
陕西省中西医结合学会肿瘤康复专业委员会常委
西安市中医学会肿瘤专业委员会副主任委员

科研项目及论文：
主持国家自然科学基金课题2项
主持陕西省自然科学基金课题2项
主持中国博士后科学基金1项
主持陕西中医药大学一流学科创新团队1项
国内核心期刊50余篇，SCI 10余篇
主要研究方向：中西医结合防治消化系肿瘤的临床与基础研究

病例详情

01基本情况

患者男性，52岁。
主诉：全身乏力1月余。
现病史：患者约1月余前无明显诱因出现全身乏力，总是打不起精神、食欲明显下降，伴全身皮肤瘙痒以及皮肤巩膜发黄。当时未予重视，未进行任何正规治疗。因上述症状一直无明显改善且呈加重趋势，为求进一步诊治，遂来我院，以“乏力待查”收入我院肝胆外科。
既往史：既往有“湿疹”病史20余年；否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认慢性肝炎、肺结核；29年前曾行“阑尾切除术”；否认外伤及输血史；无其他特殊过敏史。
个人史：吸烟20余年，半包/日，余无特殊。
家族史：否认家族遗传病及特殊病史。
体格检查：浅表淋巴结无明显肿大，心肺腹无明显异常体征。卡氏评分（KPS）评80分，癌痛数字评分法（NRS）评3分。

02辅助检查

入院（基线）实验室检查：

肿瘤标志物：甲胎蛋白：7.18↑ng/mL；癌胚抗原：10.66↑ng/mL；糖类抗原19-9：>1200.00↑U/mL。
入院后（2022-04-27）性上腹部磁共振（MRI）平扫示：肝左叶体积缩小、异常信号灶，肝内胆管扩张，门静脉左支及分支与其分界不清，考虑肿瘤性病变，肝内胆管细胞癌
于2022-04-29进一步行上腹部MRI增强扫描+磁共振胰胆管成像（MRCP）示：肝左叶近肝门部占位性病变侵犯左肝管、肝总管及门静脉左支，继发高位胆道梗阻，考虑恶性肿瘤性病变，肝内胆管癌可能性大。

图1.jpg 2022-04-29上腹部MRI影像

03临床诊断

（左叶）肝内胆管癌伴肝门侵犯；

梗阻性黄疸。

04治疗经过

1、在外科治疗期间：解除胆道梗阻、试图手术切除
考虑患者当前胆道梗阻所致的食欲不振、乏力、皮肤巩膜黄染、瘙痒等症状严重，遂决定先解除胆道梗阻以缓解患者痛苦。
于2022-04-30在我院肝胆外科施行超声引导下经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD），操作顺利，术后患者症状明显改善。
于2022-05-08拟行“胆管癌根治+肝左叶切除术”，但术中见肝内胆管癌侵犯肝门，肿瘤包绕肝门重要结构，伴腹腔多发转移，无法根治性切除，与家属沟通后遂行“胆囊切除+胆总管探查+胆道支架植入+转移灶活检术”，手术过程顺利，术后恢复良好，未出现明显手术并发症。
术中病理提示：（腹腔转移灶）转移性高分化腺癌。证实了该肝内胆管癌患者存在远处转移。

病例报告单图.png 术后病理报告单截图

2、在内科治疗期间：采取基于靶免系统治疗的综合性抗肿瘤方案

经过手术探查及病理化验，该患者已明确诊断为肝内胆管癌，伴肝门侵犯、腹腔转移，根据第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统，评定该患者临床分期为Ⅳ期^[3]。考虑到患者需要继续接受系统治疗，遂转入内科，拟给予基于靶向药物联合免疫治疗的综合性抗肿瘤方案来治疗。
于2022-05-26开始启动靶免治疗，具体用药为：安罗替尼胶囊10mg po qd+替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w。
于2022-07-30行肝胆胰脾+盆腔+中腹MRI示：恶性肿瘤征象基本同前，无明显进展。影像学评估为疾病稳定（SD）。

图2.jpg 2022-07-30肝胆胰脾+盆腔+中腹MRI影像，未见肿瘤病情进展

由于2022-08复查腹部MRI提示病变局部范围较前有所增大，遂考虑在靶免联合基础上增加化疗。
于2022-08-23行XELOX化疗（卡培他滨+奥沙利铂），但患者无法耐受，出现重度消化道反应及骨髓抑制，遂改予口服卡培他滨单药化疗，具体方案为：卡培他滨1000mg po bid，d1-14 q3w（即：每3周为一个周期，前两周用药，然后停药一周）。
于2022-12-28、2023-10-07行肝胆胰脾+中腹+盆腔MRI均提示：肝门部受侵病变范围较前略缩小；腹膜后淋巴结、主动脉旁淋巴结增大，大致同前；肝内外胆管轻度扩张，大致同前；腹盆腔少量积液，较前稍减少。影像学评估为SD。

图3.png 2022-12-28（左）、2023-10-07（右）肝胆胰脾+中腹+盆腔MRI影像，均提示肿瘤病情无进展

期间多次查头部MR、胸部CT等亦未见明显异常。

在内科进行综合抗肿瘤治疗过程小结：

治疗过程小结.png 综合抗肿瘤治疗过程小结

疗效评估：“替雷利珠单抗+安罗替尼”一线治疗IV期ICC实现影像学持续SD，目前（截至2023-10-07）患者PFS已达18个月。
不良反应：治疗期间未出现任何明显的药物相关不良反应，患者治疗依从性、耐受度良好。

病例总结

ICC是高度恶性的消化系统肿瘤，由于发病隐匿，早期常无特殊临床症状，且极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经，发生淋巴结和肝外远处转移，大部分患者确诊时通常已处于晚期，缺乏有效的治疗手段^[1,3]。本例ICC患者就是一例典型的初诊即晚期的案例，其在初诊时以乏力以及胆道梗阻引发的黄疸、皮肤瘙痒等为主，先予积极行PTCD解除梗阻，待症状缓解后拟手术切除肿瘤，但术中探查见存在腹腔多发转移，已无法手术根治。《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）》指出，对缺乏行肝切除术适应证的患者，以系统性化疗、区域性治疗、免疫治疗和靶向治疗为主的多学科治疗可望延长生存时间^[3]。鉴于ICI在包括TBC在内的各类晚期肿瘤治疗中的巨大价值，以及靶向药和化疗药均与ICI产生协调增效作用的特性，我们为该例IV期ICC患者选择了“ICI+靶向药物”的一线治疗方案。

近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在各类肿瘤的免疫治疗中表现突出，其在一线联合治疗晚期ICC患者中的数据也十分抢眼。一项采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性BTC的前瞻性单中心探索性研究显示：患者的6个月总生存期（OS）率高达90.9%，III~IV期患者转化治疗成功率达到23.1%；且整个研究期间，3级或4级治疗相关不良事件发生率（TRAEs）仅为53.8%^[5]，这些数据彰显了替雷利珠单抗在联合治疗中强大的肿瘤控制能力。另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期BTC的单臂、开放标签、II期研究结果表明：患者客观缓解率（ORR）可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例（4%）患者达到pCR，且所有患者术后均未发生严重并发症^[6]。以上研究数据充分体现了替雷利珠单抗在中晚期BTC治疗中的重要价值。

基于上述研究证据，对于本例IV期ICC患者，我们采取了“替雷利珠单抗+安罗替尼”作为一线治疗方案，治疗两个月后，经复查影像学检查评估为SD，后续因见瘤灶有增大趋势，予加用化疗药物（口服卡培他滨单药），至今（最近一次疗效评估时间为2023-10-07）患者仍维持SD，患者PFS已长达18个月。且在整个治疗期间，未曾发生任何明显的药物相关不良反应，患者治疗依从性、耐受度良好。期待在后续的长期随访中见证患者更持久的获益，也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多合并远处转移的晚期ICC患者实现更长期的PFS。

参考文献

[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）[J]. 中华消化外科杂志,2022,21(10):1269-1301.
[2]施国明, 裴晏梓, 陆品相, 等. 胆道系统恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗[J].临床肝胆病杂志, 2022, 38(5):998-1001.
[3]科技部传染病防治重大专项课题“病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究”专家组.肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）[J].中华消化外科杂志, 2021, 20(1):1-15.
[4]喻彦熹, 吴忠均, 唐伟,等. 肝内胆管癌国际临床实践指南和共识的诊疗建议比较[J]. 中华外科杂志, 2023, 61(4):297-304.
[5]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI ，p-110.
[6]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.

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排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴