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【2023ASH抢先看】CML一线伊马替尼治疗超1年未达DMR，何去何处？

2023年12月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH即将在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。在慢性髓细胞性白血病（CML）领域，随着更多TKI以及新型ABL激酶抑制剂的问世和应用，无治疗缓解已不再遥不可及。一代TKI伊马替尼治疗未达深度分子学缓解（DMR）的患者，如何调整治疗策略以实现DMR一直备受关注。本次ASH大会公布了一项随机研究，对比伊马替尼基础上加用ASC和继续伊马替尼治疗以及更换尼洛替尼治疗的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享ASH会议上的优秀研究。

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研究背景

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的问世和应用使得慢性期慢性髓细胞性白血病（CML）患者的预期寿命基本接近一般人群，显著提高了CML患者的生活质量。同时使无治疗缓解（TFR）不再遥不可及。为了实现TFR的目标，亟需更为安全的前线治疗使得更多患者达到持续深度分子学缓解（DMRs）。

ASC是目前唯一获批的特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的BCR::ABL1抑制剂。临床前研究显示，ASC联用ATP竞争性TKIs可抑制BCR::ABL1突变，增强对BCR::ABL1的抑制作用。ASC4MORE研究（NCT0357836）主要分析（48周）显示，伊马替尼基础上加用ASC可诱导快速深度缓解。与ASC单药相比，无新发或恶化的安全性发现。

本次报道在伊马替尼作为一线治疗1年未达DMR患者中，伊马替尼基础上加用ASC对比继续伊马替尼治疗和更换尼洛替尼治疗以及治疗96周由继续伊马替尼治疗组交叉至加用ASC组的研究结果（数据截止日期：2023年3月6日）。

研究方法

入组患者按1:1:1:1随机分配至伊马替尼400mg QD基础上加用ASC 40mg QD组、加用ASC 60mg QD组、继续伊马替尼400mg QD组和更换尼洛替尼300mg BID组。

主要入选标准为：1）接受伊马替尼400mg QD作为一线TKI治疗至少1年，且根据ELN 2013标准，未发生治疗失败；2）既往任何时间点均未达DMR；3）随机前0.1%<BCR::ABL1IS≤1%。研究的主要终点为48周时的分子学缓解（MR）4.5率（MR4.5，BCR::ABL1IS≤0.0032%），次要终点为96周时的MR4.5率。

伊马替尼治疗48周未达MR4.5的患者可加用ASC 60mg QD。ASC单药对比伊马替尼基础上加用ASC的安全性和有效性将在后续分析中揭晓。

研究结果

共入组84例患者，每个治疗组21例，加用ASC 40mg组、加用ASC 60mg组、伊马替尼组和尼洛替尼组的中位暴露持续时间分别为141.7（27~203）周、124.3（1~192）周、53.4（50~186）周和110.1（1~189）周；四组完成随机治疗的患者占比分别为85.7%、76.2%、19.0%和52.4%。

常见的终止治疗原因为患者决定（加用ASC 40mg组：9.5%）、不良事件（加用ASC 60mg组：14.3%；尼洛替尼组：33.3%）和研究者决定（伊马替尼组：66.7%；均交叉至加用ASC 60mg组）。

在96周时，加用ASC 40mg组、加用ASC 60mg组、伊马替尼组和尼洛替尼组的MR4.5率分别为19.0%、19.0%、4.8%和9.5%；MR4（BCR::ABL1IS≤0.01%）率分别为38.1%、23.8%、9.5%和28.6%（图）；累计MR4.5率分别为28.6%、28.6%、9.5%和19.0%。伊马替尼组交叉至加用ASC 60mg组患者交叉后24周、48周和96周的MR4.5率分别为14.3%、21.4%和14.5%。

更长随访结果显示，伊马替尼基础上加用ASC未发现新发或恶化的安全性发现（表）。尽管中位暴露持续时间更长，但与更换尼洛替尼组相比，加用ASC组不良事件（AEs）导致终止治疗发生率更低（加用ASC 40mg组：4.8%；加用ASC 60mg组：14.3%；尼洛替尼组：33.3%）。

与主要分析相比，随访时间延长，加用ASC组终止治疗率未见增加。研究期间1例患者发生动脉闭塞事件（AOE），为尼洛替尼组；加用ASC组未观察到AOE事件。尼洛替尼组严重不良事件发生率高于加用ASC组（尼洛替尼组：23.8%；加用ASC 40mg组：14.3%；加用ASC 60mg组：19.0%）。主要分析以来，截至数据截止日期，无新发死亡事件。

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研究结论

伊马替尼治疗1年以上未达DMR患者中，与继续伊马替尼治疗或更换尼洛替尼治疗相比，伊马替尼基础上加用ASC组更多患者96周达MR4.5。由伊马替尼交叉至ASC 60mg组仍有望达DMRs。

同时，伊马替尼基础上加用ASC耐受性良好。与ASC单药已知的安全性发现相比，无新发或恶化的安全性信号。加用ASC组完成随机治疗超过2年患者的比例超过75%，而更换尼洛替尼组完成治疗率仅52.4%。该患者人群中加用ASC的高DMR率令人鼓舞，亟需进一步研究验证。该研究中ASC单药组能否达到与伊马替尼基础上加用ASC同样的疗效有待后续分析揭晓。

参考文献

Timothy P Hughes, Giuseppe Saglio, Jan Geissler, et al. Asciminib (ASC) Add-on to Imatinib (IMA) Demonstrates Sustained High Rates of Ongoing Therapy and Deep Molecular Responses (DMRs) with Prolonged Follow-up in the ASC4MORE Study. ASH2023, Abs: 866.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper182100.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry