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【医诺学院】杨衿记教授：BRAF/MEK/EGFR三靶联合方案，精准破局EGFR-TKI耐药后BRAF突变

2023年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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EGFR-TKI的问世改写了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，但靶向治疗耐药终究难以避免。那么EGFR-TKI治疗耐药后出现BRAF V600E突变，应如何应对？2023年ESMO ASIA大会上，广东省人民医院杨衿记教授团队公布了一项针对EGFR-TKI耐药后出现BRAF V600E突变患者的回顾性研究结果，引发广泛关注。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院杨衿记教授进行专访，解读该研究的创新之处、临床实践意义，分享三靶方案的安全性管理经验。

杨衿记教授

主任医师、博士生导师、博士后合作导师

广东省人民医院肿瘤医院肺内一科主任
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
广东省健康科普促进会肺癌分会主任委员
曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验2015年度首届“羊城好医生”、2018年度“广东好医生”、2019年度“国之名医·优秀风范”、2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家

多中心回顾性研究验证BRAF/MEK/EGFR“三靶治疗”PFS 13.5个月

杨衿记教授：在NSCLC中，使用EGFR-TKI耐药后继发的耐药突变中，BRAF V600E突变约占3%。本次ESMO ASIA大会上，我们报告了一项全国多中心的回顾性研究，纳入了12例经NGS检测确定为获得性BRAF V600E突变的IV期肺腺癌患者，以评估BRAF抑制剂达拉非尼以及MEK抑制剂曲美替尼联合EGFR-TKI奥希替尼的“三靶治疗”组合，在EGFR-TKI治疗后的晚期肺腺癌中能否克服BRAF V600E突变引起的耐药。

研究结果显示，接受三靶治疗后，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为58.3%和83.3%，中位PFS为13.5（95%CI 9.8~17.2）个月，总体安全有效，表明对于EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变NSCLC患者，EGFR/BRAF/MEK“三靶治疗”方案将提供全新的治疗选择。

首次创新引入类器官技术，佐证“三靶治疗”优异疗效

杨衿记教授：由于EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变的病例十分少见，既往三靶治疗成功的报道多为个案，而本研究提供了多中心的回顾性研究证据，更具说服力与循证意味，为EGFR-TKI耐药后继发BRAF突变NSCLC的治疗提供了“三靶”新思路。此外，本研究设计有几项值得关注的创新点。一方面，我们团队既往开展了许多肺癌类器官转化医学研究，达到国际前沿水准，因此本研究中利用类器官技术构建了EGFR-TKI耐药后BRAF V600E突变晚期 NSCLC 类器官模型，随后的药敏试验结果提示三靶方案优于其他靶向及化疗方案。目前，尚无其他同类研究利用肺癌类器官药敏试验佐证三靶治疗的疗效。另一方面，本研究还进行了毒性分析，阐述了三靶治疗可能发生的不良反应及不良反应的处理方法。

对于少见靶点突变患者，带来生存获益的单臂研究同样有望改变临床实践

杨衿记教授：对于少见靶点突变肿瘤的研究并不强求随机对照试验，少见靶点领域如ROS1、HER2、BRAF，若单组研究数据出色、安全性良好，也可能获批新适应症。例如，今年年初，一项在11例转化性小细胞肺癌患者中探索化疗+免疫治疗±抗血管生成治疗的单组研究数据发表在Lung Cancer杂志上，且作为了我国CSCO小细胞肺癌诊疗指南2023版和NCCN 小细胞肺癌指南2024版推荐含铂双药化疗+免疫治疗的证据来源。由此可见，少见靶点阳性特殊人群的多中心回顾研究同样可能改变未来的临床实践。

从案例到作用机制，三靶治疗较双靶更显优效

杨衿记教授：在我中心，吴一龙教授带领我们开展了许多双靶治疗的临床试验，研究结果分别发表在JCO、Lancet Respiratory Medicine等杂志上，如TATTON研究，显示EGFR-TKI+MET-TKI治疗EGFR-TKI耐药后继发获得性c-MET通路扩增的患者取得令人鼓舞的疗效。源于c-MET通路的启发，我中心的EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变病例更严谨规范的接受三靶治疗。而在其他中心，却不乏使用双靶治疗的情况。

我院有一个非常经典的案例，在接受经典的双靶治疗后无效，加上EGFR靶向治疗后有效。该患者在外院接受BRAF V600E经典的双靶向治疗达拉非尼+曲美替尼后，第一个月按照严格的RECIST标准评价为PR，再经过两个月，CT提示PD，且症状加重，入院检查后，胸水包裹积液无法抽取，气管镜也无法获取靶病灶组织进行基因检测耐药分析。于是我们按既往思路在双靶治疗基础上加用第三代EGFR-TKI奥希替尼，结果约六周后，取得PR，目前患者仍在持续获益中。体外肺癌类器官药敏试验结果也提示三靶治疗显著优于双靶治疗。

从作用机制方面而言，三靶治疗同步有效地抑制了EGFR酪氨酸激酶的活性和EGFR下游Ras-Raf-MEK-ERK组成的MAPK通路的活化，所以，理论上优于Raf与MEK双靶治疗（达拉非尼+曲美替尼）。这与EGFR基因突变晚期NSCLC靶向治疗耐药后出现获得性MET基因扩增要用EGFR与MET双靶治疗的原理类似。

三靶联合治疗总体安全性良好，用药过程中需密切关注、及时处理不良反应

杨衿记教授：BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的安全性在既往的国内外研究中已经得到验证。常见的治疗相关副反应（TRAE）主要为胃肠道症状，以及发热、贫血、口腔溃疡、皮疹等。三靶治疗的安全性管理同样遵循双靶治疗的管理原则。

值得注意的是本研究中有一例严重AE是贫血，该患者的贫血不是突发性的，而是缓慢从轻度、中度进展到重度贫血。患者血色素低于6g/dl，出现晕厥、休克，后来及时采用输血以及采用促红细胞生成素治疗后得到缓解。该患者的剂量调整方式是输血后调整三靶剂量至最低剂量（奥希替尼40mgQd，达拉非尼50mg Bid，曲美替尼 1mg Qd），待其情况好转后恢复至三靶正常剂量的一半剂量（奥希替尼40mg Qd，达拉非尼75mg Bid，曲美替尼 1mg Qd）继续治疗。该案例提醒我们，需及时关注与处理三靶治疗的毒性，还需特别关注居家服药的门诊患者，以克服毒性带来的威胁。

当然，重度贫血仅在这一例患者中观察到，总体而言，在本回顾性多中心研究中，三靶治疗总体安全性良好，为三靶治疗的临床应用积累了宝贵经验。

综上所述，对于EGFR-TKI治疗后耐药患者，再次进行多基因检测能为患者提供精准治疗选择，提升患者生存获益。目前化疗方案的PFS获益约5-7个月，而本研究队列结果证实对于EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变患者，达拉非尼+曲美替尼+奥希替尼三靶策略PFS获益可达13.5个月，令人惊艳，让更多患者能从精准靶向治疗中获益。

审批码TML0014238-40806，有效期至2024-12-05，资料过期，视同作废

责任编辑：TY
排版编辑：Lillian