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【2023ASH悦读】CD19 CAR-T细胞联合泽布替尼治疗R/R DLBCL展现出强大的疗效和可接受的毒性

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为全球血液学领域的巅峰盛会，第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下与线上结合的形式举行，届时将聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。南方医科大学珠江医院李玉华教授在本次ASH会议期间展示了一项CAR-T细胞疗法联合泽布替尼治疗R/R DLBCL疗效和安全性的研究结果（P4841）。【肿瘤资讯】特将此研究汇总成文，详情如下。

研究详情

研究背景

虽然CD19 CAR-T细胞治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的完全缓解率可达40-60%，但仍有约30-50%的患者面临复发，因此应该积极探索能增强CAR-T细胞治疗疗效的策略。Bruton氨基酸激酶（BTK）是多个信号通路中的关键组成部分，这些信号通路调节B细胞的增殖、存活和功能，包括B细胞受体信号通路。这些受体信号传导被认为与恶性B细胞的存活相关，使BTK成为各种B细胞恶性肿瘤和炎症性疾病的有前景的治疗靶点。不同类型的BTKi通过不同的信号通路调节T细胞和B细胞的功能。研究证明，CD19 CAR-T细胞联合伊布替尼治疗复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤可以取得高响应率和低不良反应发生率，而泽布替尼的报道还不多见。因此，本研究旨在探索CD19 CAR-T细胞联合泽布替尼治疗复发/难治性DLBCL的疗效和安全性。

研究方法

本研究纳入6例复发/难治性DLBCL患者，4例患者此前接受过3线或以上治疗，2例患者在1线化疗后开始CAR-T治疗。所有患者在CAR-T输注前接受氟达拉滨（FLU）和环磷酰胺（CTX）预处理化疗。经体外培养扩增的CAR-T细胞采用慢病毒转导表达CD19单链抗体可变区连接CD28/CD27/CD3ζ-iCasp9胞内信号结构域。CAR-T细胞以2.0×10⁶个细胞/kg剂量回输。采集细胞的质量、基因转导效率和T细胞增殖能力以及有效CAR-T细胞回输剂量均进行量化评分和记录。所有患者在CAR-T细胞输注后1个月开始联合使用泽布替尼。

研究结果

CAR-T细胞输注后1个月，共有50%（3/6）的患者达到完全缓解（CR），而50%（3/6）的患者评价为部分缓解（PR），总体响应率（ORR）为100%。在联合使用泽布替尼 6个月后，所有PR患者均转为CR。在安全性评估中，83%（5/6）的患者发生2级细胞因子释放综合征（CRS），33.3%（2/6）的患者发生1级免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），未出现≥3级的严重CRS，66.7%（4/6）的患者发生2级血液毒性，33.3%（2/6）的患者发生4级血液毒性。中位随访19.5个月后，6例患者均维持CR，缓解持续时间（DOR）为100%，中位无进展生存（DFS）和总生存（OS）尚未达到。所有患者的外周血单个核细胞中均可持续检测到CAR-T细胞表达直至最后一次随访。后续随访将确认CAR-T细胞治疗联合泽布替尼是否可以在这项研究中获得长期总生存。

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研究结论

这项研究证明，CD19 CAR-T细胞疗法联合泽布替尼用于复发/难治DLBCL的治疗和维持治疗显示出强大的疗效和可接受的毒性，目前结果已经支持泽布替尼在治疗复发/难治DLBCL中可望降低复发风险，从而延长患者的无病生存期，而不会增加不良反应的发生率。需要更多随访和临床试验来明确CAR-T细胞治疗联合泽布替尼在治疗复发/难治DLBCL中的疗效。

总结

布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)作为B细胞受体(BCR)依赖的细胞生长的关键介质，参与B细胞发育的各个方面，如增殖、凋亡和细胞迁移，BTK的上调与多种B细胞恶性肿瘤有关。伊布替尼作为首个上市的BTK抑制剂（BTKi），目前已被批准用于治疗多种B细胞肿瘤。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在体外对BTK抑制的效力与一代BTK抑制剂相似，但在抑制白细胞介素-2诱导的酪氨酸激酶(ITK)方面，泽布替尼的效力约为一代BTK抑制剂的1/20。ITK是非受体性蛋白酪氨酸激酶Tec家族成员之一，参与T细胞的活化、细胞因子释放和增殖等，对ITK的抑制可促进免疫应答及抗肿瘤功能恢复。

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗显著改善了淋巴瘤患者的疗效和生存期，但仍有部分患者对CD19 CAR-T细胞治疗无反应。既往研究表明，BTK抑制剂联合CD19 CAR-T细胞治疗多种B细胞恶性肿瘤，促进CAR-T细胞扩增，提高疗效。

这项开创性的研究探索了CAR-T细胞治疗与新一代BTK抑制剂泽布替尼联合应用以提高CAR-T细胞治疗复发/难治性DLBCL的疗效和安全性。研究显示，CAR-T细胞输注后1个月，ORR为100%， 50%患者达CR。而在CAR-T治疗后联合使用泽布替尼6个月时，所有患者均达到了CR。这表明，泽布替尼可协同CAR-T细胞治疗，增强其抗肿瘤活性，将PR转换为CR。研究同时监测到CAR-T细胞在体内的持续存在，即使在随访结束时，患者外周血样本中仍可检测到CAR-T细胞，这可能是患者保持持久CR的关键。泽布替尼可能通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，提高CAR-T细胞的增殖和持久性。安全性方面，未见明显加重不良反应。主要为1-2级CRS和血液学毒性。这显示两种治疗的联合应用是可控和可耐受的。需要注意的是，该研究样本量较小，仅6例患者，后续研究需扩大样本量。此外，需要进行随机对照研究，以排除泽布替尼本身的疗效影响。长期随访也需要进一步确认联合治疗的持久缓解和生存获益。

总体而言，这项研究支持CAR-T细胞联合小分子靶向药物的策略，可望提高CAR-T疗效和持久性，为CAR-T细胞治疗复发/难治淋巴瘤提供新的思路。CAR-T联合泽布替尼在这类患者中的价值有待进一步验证，但初步结果令人鼓舞。期待后续研究结果，为淋巴瘤免疫-靶向治疗的新组合提供更多证据。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186439.html

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli