肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者的总体生存较差，重要原因是首诊时中晚期患者的比例很高；对于绝大多数中晚期HCC患者，手术切除已非首选，以非手术局部治疗和系统治疗为主的方案是其改善生存的主要方式[1]。其中，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成靶向药物（AATDs）在晚期HCC治疗中显示出了较高的有效率，近年来已逐渐成为晚期HCC治疗的主流方式[2]。另一方面，包括肝动脉灌注化疗（HAIC）在内的多种局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，患者生存也得以改善[1]。本期由中山大学肿瘤防治中心肝脏外科郑云教授、解飞虎医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合HAIC一线治疗IIIa期弥漫型HCC有效控制肿瘤病情的真实案例，目前（截至2023-09）患者无进展生存期（PFS）已达20个月。
点评专家
中山大学肿瘤防治中心
肝脏外科 主任医师 硕士生导师
2010-2012年在美国加州大学洛杉矶分校访问学者。
广东健康管理协会肝胆胰微创专业委员会副主任委员
广东省医学会外科学组青年委员
广东省健康管理学会胰腺专委会常委
广东省医学会肝胆胰外科学分会肝胆胰术中辅助诊断学组副组长
广东省临床医学学会肿瘤学专委会委员
广东省健康管理学会GO-MDT专委会委员
2019年“广州实力中青年医生”称号
2020年第六届“羊城好医生”
2021年度广东省科技厅优秀农村科技特派员
主持国家十五科技攻关计划项目及广东省、广州市科技攻关项目
参与编著《小肝癌多学科综合治疗》--肝癌微波消融治疗一章
熟练掌握肝胆胰肿瘤的诊治，擅长肝癌的手术、血管介入和消融治疗
分享专家
中山大学肿瘤防治中心
肝脏外科 主治医生 外科学博士
毕业于北京协和医院
专业特长：
手术切除、介入和药物治疗等手段的肝脏原发肿瘤、转移瘤多学科综合治疗
社会任职：
广东省器官医学与技术学会肝脏医学与技术专业委员会委员
广东省临床医学学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会委员
中国抗癌协会-北京抗癌协会会员
科研业绩：
以第一作者和通讯作者发表SCI论文十余篇，单篇最高IF>15分，文章发表在包括Biomaterials，Hepatobiliary Surgery and Nutrition等国际知名杂志；文章总被引次数超过170余次
病例详情
01基本情况
患者男性，42岁。
主诉：右上腹痛3天。
现病史：患者3天前无明显诱因出现右上腹隐痛，呈阵发性，可耐受，可自行缓解，无恶心呕吐，无发热寒战等其他伴随症状。于当地医院就诊，完善腹部超声提示“肝占位，性质待定”（具体不详），当地医院建议上级医院就诊。2022-01-18于我院门诊完善腹部MRI提示：肝被膜下少许积液，肝内弥漫性多发结节、肿块影，门脉主干及左右分支充盈缺损，考虑弥漫型肝癌伴癌栓形成；肝门区、门腔间隙、腹腔干、腹主动脉旁见多个淋巴结，性质待定。门诊以“原发性肝癌”为诊断收入病房。自起病以来，患者精神、睡眠可，食欲如常，大小便正常，体重无下降。
既往史：乙肝病史多年，具体不详，未系统治疗。
家族史：否认肝炎、肝癌及其它疾病家族史。
体格检查：无明显阳性体征。
02辅助检查
入院实验室检查：
血常规：未见明显异常。
肝功能：ALT：57U/L；AST：171U/L； TBIL：24μmol/L；ALB：41g/L。
凝血功能：未见明显异常。
乙肝相关指标：HBsAg：（+）；HBcAb：（+）；HBV-DNA：（-）。
肿瘤指标：AFP：>121000ng/mL；PIVKA-II：>30000mAU/mL；CA19-9：49U/mL；CEA：（-）。
2022-01-18上腹部MRI平扫+增强示：肝被膜下少许积液，肝内弥漫性多发结节、肿块影，门脉主干及左右分支充盈缺损，考虑弥漫型肝癌伴癌栓形成；肝门区、门腔间隙、腹腔干、腹主动脉旁见多个淋巴结，性质待定。
2022-01-18上腹部MRI平扫+增强影像
03临床诊断
原发性弥漫型肝细胞癌（CNLC IIIa期）；
√门脉主干、左右分支主干癌栓形成；
√腹腔多发淋巴结转移；
乙型肝炎肝硬化；
√脾大。
04治疗经过
本例患者初诊即是肝癌晚期并门脉癌栓形成（CNLC IIIa期），由于肿瘤类型为弥漫型，病灶散在分布、与正常组织界限不清，难以做到根治性切除。此外，患者存在腹腔多发淋巴结肿大，不排除已发生肝外转移可能（CNLC分期可能上升为IIIb期）。经多学科会诊（MDT）讨论，决定采取综合性抗肿瘤治疗，拟给予“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案系统治疗，并联合HAIC局部介入治疗。
于2022-01-20启动首次HAIC，采用mFOLFOX6化疗方案，整个介入治疗过程顺利，术后患者未出现明显并发症。后续分别于2022-02-24、2022-03-31、2022-05-06、2022-06-14、2022-07-21实施第2-6次HAIC，术中见患者瘤灶供血范围逐渐缩小。
2022-01-20首次HAIC术中造影图像（上）及2022-07-21末次HAIC术中造影图像（下）
同期（2022-01）启动靶免治疗并长期维持至今，具体用药方案为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w/q4w+仑伐替尼 8mg po qd。
于2022-03-22复查上腹部MRI平扫+增强扫描示：肝癌介入治疗后复查，肝内弥漫型病灶伴门脉癌栓范围较前缩小；腹腔少量积液，较前减少；肝门区、门腔间隙、腹腔干、腹主动脉旁见多个淋巴结，部分较前缩小。影像学评估为部分缓解（PR）。
2022-03-22上腹部MRI平扫+增强影像
治疗期间患者肿瘤标志物水平变化趋势如下：
治疗期间患者AFP、PIVKA-II水平变化趋势图
最近一次复查（2023-09-12）见上述肿瘤学指标仍处低水平：AFP：3ng/mL；PIVKA-II：52mAU/mL。
2023-09-12行上腹部MRI平扫+增强示：
肝左叶呈治疗后改变，肝脏外形轮廓不光整，信号不均匀，肝包膜下少量积液。肝左叶明显萎缩，增强扫描渐进性强化，门静脉左支显示不清。腹腔少量积液，与前相仿；肝门区、门腔间隙、腹腔干、腹主动脉旁小淋巴结大致同前。提示患者肿瘤病情达到了完全缓解（CR）状态。
2023-09-12上腹部MRI平扫+增强影像
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合HAIC一线治疗IIIa期弥漫型HCC安全有效，目前（截至2023-09）患者PFS已达20个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
多达半数的HCC初诊时即为晚期，而晚期HCC缺乏有效的治疗措施，通常预后极差[2]。随着以ICIs药物为代表的免疫时代的到来，以及与以酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为代表的抗血管生成靶向药物（AATDs）的联合应用，这一困局正在被打破：有数据显示，ICIs联合AATDs用于晚期或不可切除HCC的治疗，可获得30%左右的客观缓解率（ORR），患者中位生存期也已提高到20个月左右[1]。另外，近年来我国学者采用mFOLFOX为基础的灌注方案也已使HAIC疗效得以提高：尤其是对于合并门静脉癌栓的患者（CNLC Ⅲa期），mFOLFOX-HAIC方案在单药及联合治疗中均表现较为出色[3]。事实上，目前系统治疗与局部治疗相结合的多模式的综合治疗策略，已成为中晚期HCC患者获得长期生存的主要途径[1]。基于此，对于本例Ⅲa期的弥漫型HCC，我们为其制定了“靶向药物+免疫治疗+mFOLFOX6-HAIC”的治疗计划。
目前临床上有多款ICIs药物可选，其中国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗不仅疗效突出、安全性可靠，而且具有价格合理、可及性高的优势，因此备受临床医生推崇。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解率（CR）是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗下，不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。近期一项关于“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究显示：所有患者治疗后肿瘤均缩小，ORR高达94.4%；61.1%的患者经影像学评估转化治疗成功，38.9%的患者顺利接受根治性切除术，其中57.1%的手术患者术后评估达病理学完全缓解（pCR）；且该联合治疗方案的安全性可控[6]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗在单药以及联合治疗中，针对中晚期或不可切除HCC的强劲而持久的缩瘤抗癌能力和良好的安全性。
基于以上研究证据和相关指南、共识推荐，结合本例患者的实际情况，我们通过6次mFOLFOX6-HAIC，以及“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持治疗，帮助患者显著缩小了肿瘤、有效控制住了病情，目前（截至2023-09）患者PFS已达20个月。不仅如此，在多次HAIC以及长期靶免联合药物治疗过程中，未发生任何明显的药物相关不良反应，患者依从性、耐受性良好。期待未来见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够协同其他治疗手段，帮助我国更多中晚期弥漫型HCC患者实现长期生存的愿望。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[6]Zhong JH, et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with lenvatinib and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of middle-advanced stage hepatocellular carcinoma(HCC): A realworld retrospective study.2023 ASCO. Abstract e16137.
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