两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）于10月初成功举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。新药治疗的时代背景下，CLL治疗模式逐渐从免疫化疗向小分子靶向药物的持续治疗模式转变。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）持续治疗是目前循证医学证据充分的治疗方式，奠定了CLL的治疗基础。限时疗程疗法也成为治疗的探索方向之一。中国医学科学院血液病医院易树华教授从CLL的持续治疗和限时治疗两方面展开iwCLL2023会后精粹解读。【肿瘤资讯】将内容整理如下，以供参考。
CLL之BTKi应用：持续治疗的最新进展与展望
一、BTKi对比免疫化疗的一线治疗探讨
BTKi与免疫化疗（CIT）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗中的比较成为研究的焦点。在一线治疗中，单药使用伊布替尼（IBR）或免疫化疗对CLL/SLL患者的真实世界结果进行了详细比较。基于大型数据集的真实世界研究显示，相较于接受CIT的患者，接受伊布替尼（IBR）单药治疗的CLL/SLL患者进入二线治疗的风险显著降低。在研究进行校正之前，IBR患者的年龄较大，平均Quan-Charlson合并症指数较低，并且在基线时有更少的CLL/SLL相关症状。通过IPWT校正后，两组患者的基线特征得以均衡。总而言之，这项研究强调了在一线治疗中，单药IBR相较于CIT对CLL/SLL患者具有更低的治疗风险。此外，也需要更广泛、更全面的研究以评估这两种治疗方式在真实世界中的应用效果。
二、新一代BTKi最新研究动态
SEQUOIA研究旨在比较泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在一线治疗TN 无del(17p)的CLL/SLL患者中的疗效。在初步结果中，中位随访为26.2个月，泽布替尼显示出对PFS的显著优势，并且实现了主要终点。延长随访数据表明与CIT相比，泽布替尼在一线治疗CLL/SLL患者中仍然保持着长期疗效的优势。无del(17p)患者的中位随访时间为43.7个月，而伴del(17p)的患者为47.9个月。泽布替尼的停药率在无del(17p)患者和del(17p)患者中分别为24.9%和29.7%。与BR相比，泽布替尼治疗IGHV突变患者的PFS显著改善，而IGHV未突变患者保持了在中期分析中观察到的PFS获益。此外，在延长治疗期间，泽布替尼表现出良好的耐受性，与BTKi的已知特性一致，且房颤事件继续保持较低水平。这些结果进一步强调了泽布替尼作为一线治疗选择的持久疗效，并在不同亚组患者中展现了其明显的优势。
既往研究汇总已经表明泽布替尼在治疗B细胞恶性肿瘤患者中的总体耐受性良好。现在，一项更新的汇总分析涵盖了来自10项临床研究的1550例泽布替尼治疗患者，其中有2项研究将泽布替尼与伊布替尼进行了直接比较。这项大型临床研究的安全性数据库事后分析显示，泽布替尼在B细胞恶性肿瘤患者中具有良好的耐受性。对1550例患者的综合描述强调了泽布替尼的整体安全性。由于BTKi需要连续使用，因此长期的耐受性和低停药率对于治疗选择至关重要。ALPINE研究是一项头对头的临床研究，将泽布替尼与伊布替尼进行比较。在该研究中，泽布替尼组相较于伊布替尼组显示出较低的不良事件（AE）或心脏AE导致停药率。这些分析支持泽布替尼作为B细胞恶性肿瘤患者长期治疗选择，为泽布替尼在临床实践中的应用提供了坚实的基础。
STAIR研究是由法国FILO中心发起的一项多中心、非比较、随机II期试验，目的是评估“停止再启动BTKi”策略对未经治疗的体弱CLL患者PFS的影响。该研究背景基于对长期BTKi治疗的一些局限性，包括增加不良事件风险和克隆进化导致的耐药性。研究设想通过在固定时间后停止治疗来防止这些问题，重点探讨阿可替尼停药后的1年PFS率以及在症状复发后重新启动阿可替尼的疗效。该研究的主要目标是评估未经治疗的体弱CLL患者采用“停止再启动BTKi”策略后的PFS。此外，研究还关注了在症状复发后重新启动阿可替尼治疗的疗效。STAIR研究旨在为未经治疗的体弱CLL患者提供一种新颖的治疗策略，以平衡BTKi治疗的利与弊。通过评估停止再启动BTKi策略的有效性，该研究有望为制定更为个体化的CLL治疗方案提供重要的临床见解。
三． 非共价BTKi最新研究动态
许多CLL患者由于病情进展或不耐受而中止共价BTKi（cBTKi）治疗。非共价BTKi，如pirtobrutinib，采用不同的BTK结合机制，可能对曾经接受cBTKi且产生耐药的患者带来益处。BRUIN研究旨在深入了解在曾接受cBTKi的CLL/SLL患者中，应用pirtobrutinib后出现的耐药克隆进化情况。在BRUIN研究中，对Pirtobrutinib耐药性的分析显示，接受Pirtobrutinib治疗后进展病情的患者表现出BTK C481克隆的清除，以及非C481克隆的出现或生长，特别是gatekeeper T474、激酶受损 L528W突变和VUS。这说明了Pirtobrutinib治疗后的克隆进化情况。约一半的患者没有获得性BTK突变，而29%的患者甚至没有任何获得性突变，这提示存在其他耐药机制。在基线和低变异频率时已存在一些非C481 BTK突变，表明在先前cBTKi治疗期间就存在这些突变，但这些突变并未影响Pirtobrutinib的疗效。总体而言，这些发现提供了对Pirtobrutinib治疗后耐药机制的洞察，为未来改善CLL治疗策略提供了重要信息。
Pirtobrutinib是一种高度选择性、非共价（可逆）BTKi，在既往治疗（包括共价BTKi）后预后不良的B细胞恶性肿瘤患者中表现出良好的疗效。然而，其长期安全性和耐受性尚未得到详细报道。1/2期BRUIN研究旨在呈现接受长期（≥12个月）pirtobrutinib治疗患者的临床安全性。在接受Pirtobrutinib治疗≥12个月的患者中，大多数治疗相关AE和特别关注的AE均为低级别。BRUIN研究的事后安全性分析强调，Pirtobrutinib治疗≥12个月后，≥3级AE的发生率仍然较低，剂量调整较为罕见。治疗安全性特征与之前发布的所有患者的安全性分析结果相似,其长期安全性和耐受性是可接受的。这一发现为Pirtobrutinib作为B细胞恶性肿瘤治疗的长期选择提供了有力的支持。
CLL之BTKi应用：限时治疗的最新进展与展望
一、维奈克拉联合CD20单抗方案的探索
CLL14研究旨在探讨初治CLL患者中，维奈克拉-奥妥珠单抗固定周期治疗（Ven-Obi）相对于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗免疫化疗（Clb-Obi）的疗效和安全性。经过至少5年的随访，CLL14研究更新的疗效和安全性结果显示，接受Ven-Obi固定周期治疗的患者中，有53.1%仍保持无进展生存状态。所有亚组均观察到Ven-Obi的获益。在一线和复发/难治的环境中，有超过50%的患者或者提前停止治疗，或者在固定给药计划之外继续接受治疗，表明Ven-Obi方案可能不适用于所有CLL/SLL患者。具体来说，接受Ven-Obi治疗的患者中，有60%无需进行二线治疗，而治疗结束后的MRD状态与PFS和OS显著相关。随着治疗时间的延长，CLL14研究提供了支持Ven-Obi固定周期治疗在初治CLL患者中的持久疗效和安全性的证据。然而，需要注意的是，Ven-Obi方案可能在某些患者中不适用，因此在制定治疗策略时需要考虑个体差异。
二、固定疗程方案持续深入探索
基因组学变化，尤其是IGHV突变状态，在CLL的免疫化疗中具有预后价值。GLOW研究旨在报告基线基因组学异常和IGHV状态对伊布替尼+维奈克拉（Ibr+Ven）固定周期治疗和苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗（Clb+O）的预后判断价值。在GLOW研究中，与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（G-Clb）组相比，大部分染色体核型和基因组亚组患者在接受Ibr+Ven治疗后PFS获益显著，但对于+12、NOTCH1-ICD突变型和IGLL5突变型患者，效果相对较差。在大多数基因组学异常亚组中，Ibr+Ven治疗可获得相较于Clb+O更优的无残留病变（uMRD）率，但在+12、IGLL5和mIGHV异常亚组中并未表现出明显优势。46个月的随访结果显示，相较于Clb+O，Ibr+Ven在大多数基因组学异常亚组中显著改善了PFS和OS。总体而言，Ibr+Ven的PFS在大多数基因组学异常亚组中均优于Clb+O。这为在制定CLL治疗方案时考虑基因组学变化提供了重要的临床指导，尤其是在选择伊布替尼联合维奈克拉治疗时。
在先前的报道中，初治CLL患者接受泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOVen）联合治疗表现出良好的耐受性，并且在短期内频繁达到无残留病变（uMRD）的主要终点。然而，需要更长时间的随访来全面评估MRD驱动的治疗策略。一项II期研究中，初治CLL患者接受BOVen联合治疗，中位随访时间为40个月。在该研究中，92%的患者（46/50）在结束治疗时在外周血（PB）和骨髓（BM）中达到了微小残留病灶阴性（uMRD）状态。对于符合MRD-流式（FC）标准的46例患者，结束治疗时，中位MRD-FC PFS为29.8个月。随后的长期随访结果显示，接受BOVen治疗的患者在uMRD FC的持久率较高。这表明，BOVen联合治疗在初治CLL患者中产生了长期的微小残留病灶负性效果，为其持续的治疗效果提供了支持。BOVen联合治疗方案在初治CLL患者中展现了良好的耐受性和早期uMRD的效果。随着时间的推移，长期随访数据进一步证实了BOVen治疗的可持续性，强调了MRD动力学对于初治CLL患者治疗后结果的潜在预测价值。
三、更多限时治疗方案的正在进行时
此外，更多有限治疗的研究方案正在进行。BruVenG方案为一项单中心、开放标签、由研究者发起的II期临床试验，评估泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗（BruVenG）方案在MRD阳性患者中的安全性和有效性 。BRUIN CLL-322研究为一项随机、开放标签、全球性的III期研究，比较了R/R CLL患者中Pirtobrutinib联合维奈克拉和利妥昔单抗与维奈克拉联合利妥昔单抗限时治疗方案的疗效和安全性。这两项研究为寻找更有效、更个体化的CLL治疗策略提供了新的方向。
结语
BTKi持续治疗目前是基于充分循证医学证据的主流治疗方式，显著提升了CLL患者的疗效，为该病的治疗奠定了坚实基础。然而，需要注意的是，部分患者在停药后可能会出现疾病复发、进展、超进展或假性转化等情况。因此，有必要探索在有限期内采用联合方案的治疗策略，以寻求更为有效的治疗方式。此外，在持续性单药治疗模式下，考虑到经济负担、患者依从性以及耐药相关靶点基因突变等因素，有限疗程疗法成为治疗的探索方向之一。
iwCLL2023会后的精粹内容展示了在CLL治疗领域的最新研究成果和未来发展方向。特别是针对BTKi的应用，持续治疗模式逐渐成为循证医学证据充分的选择，如伊布替尼和泽布替尼等药物在一线治疗中取得显著优势。此外，新一代BTKi的研究也取得了积极的进展，例如泽布替尼和非共价BTKi（如pirtobrutinib）的良好表现，提供了更多选择。在限时治疗方面，固定疗程方案的研究不断深入，例如Ven-Obi和BOVen联合治疗方案在初治CLL患者中展现了长期的持久疗效。此外，正在进行的研究还涉及更多限时治疗方案的探索，如BruVenG和BRUIN CLL-322，为未来制定更为个体化的CLL治疗方案提供了新的方向。这些研究为改善CLL患者的治疗效果和生存率提供了有益的信息，强调了个体化治疗和综合疗法在CLL治疗中的重要性。
1.Wang, Ruibin, et al. 2023 iwCLL Number 2026.
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