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王黎教授：CD3xCD20双特异性抗体为复发/难治B细胞淋巴瘤治疗开辟治疗新路径

2023年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域最受瞩目的国际学术盛会之一，每年都吸引着来自世界各地的专家学者。2023年第65届ASH年会将于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，会议将公布最顶尖的血液学领域研究摘要，探讨如何改善患者的管理和治疗、探寻新的治疗方案。在本次大会上，Emil Ramsø Kyvsgaard教授团队展示了“CD3xCD20双特异性抗体可为复发/难治B细胞淋巴瘤带来长期生存: 探索性I/II期试验治疗患者的随访结果”（Abstract：618）。本文特邀上海交通大学附属瑞金医院王黎教授进行点评，详情如下。

研究详情

引言

T细胞结合CD3xCD20双特异性抗体，如Glofitamab、Mosunetuzumab和Epcoritamab，是一组在B细胞淋巴瘤中显示出前景的新型免疫治疗药物。与嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)相比，T细胞结合抗体可能具有相对较轻的不良反应。然而，这些新药物的反应持续时间仍不确定，对Glofitamab和Epcoritamab应用疗效及安全性的随访时间也较短。我们对所有在丹麦接受CD3xCD20双特异性抗体早期关键性I/II期试验治疗的患者进行了广泛随访，以绘制反应、不良反应和长期生存的图谱，以及探讨这些结果相关的基线因素。

研究方法

2017年至2023年，作为临床试验一部分接受T细胞结合CD3xCD20双特异性抗体治疗的患者被纳入研究。通过评估患者的电子健康记录获得性别、年龄、前期治疗、接受剂量、疾病分期、按Lugano标准划分的反应、靶病灶反应、细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性(ICANS)事件、导致住院感染、无事件生存和整体生存。所有时间终点事件使用Kaplan-Meier方法估计。风险比率及其双侧95%置信区间使用Cox比例风险模型计算。

研究结果

研究共分析了130例接受双特异性CD3xCD20抗体治疗的复发/难治B细胞淋巴瘤患者。患者的中位年龄为70岁(21～87岁)，其中58%为男性。前期治疗中位次数为3次，Ann Arbor分期中位期为4期。18%的患者在治疗前存在B症状。首次治疗后的中位随访时间为14.8个月(4～74个月)。所有患者的最佳总体反应率为75%(95% CI，67%～83%)；54例患者(45%)达完全缓解(CR)，37例患者(31%)达部分缓解(PR)。在达完全缓解(CR)的患者中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者的中位缓解持续时间分别为22.5个月和29.4个月。

安全性方面，在所有患者中，最常见的不良反应包括细胞因子释放综合症（CRS；其中1级n=45，2级 n=28，3级 n=3，4-5级 n=0），带状疱疹病毒感染(n=8)、低丙种球蛋白血症(n=14)、与治疗相关的白血病(n=3)和自身免疫性结肠炎或肝炎(n=5)。2例患者被诊断为ICANS，均为1级。研究中共有54例患者因治疗期间或治疗后感染而住院。导致住院的最常见感染病原体是SARS-CoV-2(n=20)和带状疱疹病毒(n=8)。在接受推荐II期剂量(R2PD)的患者中，CRS的发生率为63%，而接受R2PD以下剂量的患者CRS发生率为53%。首次治疗后12个月时，所有患者的整体生存(OS)估计率为65%(95% CI，57%～74%)。(图1)，而接受推荐II期剂量(R2PD)的患者为67%(95% CI， 56～68)。所有患者的24个月整体生存估计率为55%(95% CI，45%～64%)，而接受R2PD的患者为58%(95% CI，45%～70%)。所有患者的24个月无事件生存估计率为42%(95% CI，33–51%)，而接受推荐II期剂量的患者为50%(95% CI，39%～62%)。

5例患者在首次治疗后30天内因疾病进展死亡。无死亡病例被归因于双特异性抗体或CRS。在达完全缓解(CR)的患者中，12个月无进展生存（PFS）率为84%(95% CI，75%～95%)。在达完全缓解的患者中，73%(95% CI，59%～87%)在36个月后仍处于完全缓解状态(图1)。

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研究结论

本次呈报了接受Glofitamab或Epcoritamab早期关键性I/II期试验治疗的重度预治疗患者的长期随访结果。结果发现，所有患者的总体反应率为75%，其中45%的患者达到完全缓解。安全性方面，最常见的不良事件是CRS和低丙种球蛋白血症，ICANS发生率显著较低。此外，研究还发现CD3xCD20双特异性抗体可以诱导持久的长期反应，在达到完全缓解的患者中，73%的患者在3年后仍处于缓解状态。

大咖点评

王黎教授

主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士研究生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才

王黎教授：过去的20年间，随着高活性免疫抑制剂（如利妥昔单抗）以及嵌合抗原受体T（CAR-T）等疗法的引入，B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗发生了翻天覆地的变化。其中，双特异性抗体（BsAb）是一种新型的“off-the-shelf”T细胞定向药物，是目前最具前景的淋巴瘤免疫治疗药物之一。比如，Mosunetuzumab是一种双特异性抗体——作为一种固定疗程的治疗方案，该药物可同时作用于两个细胞靶标，通过结合免疫细胞表面的 CD3 和淋巴瘤细胞表面的 CD20 来帮助 T 细胞靶向癌细胞。这是一种即用型药物，易于输液，意味着患者在确诊后便可以在医院门诊中接受治疗，目前美国食品和药物管理局（FDA）已批准 Mosunetuzumab适用于既往接受过两线或多线治疗后的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。另外，在前不久，中国国家药监局（NMPA）批准了Glofitamab（格菲妥单抗）上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者，该双抗已于今年6月份获FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

该研究报告了CD3xCD20双特异性抗体在治疗复发/难治淋巴瘤方面的长期疗效和安全性，为这类新型治疗药物提供了宝贵证据。研究的主要优势在于样本量充足，观察时间长达74个月，能够真实反映药物长期疗效情况。完全缓解率45%，中位缓解时间超过22个月，甚至达3年后73%仍持续缓解，这些数据有力支持了双特异性抗体的高度活性和持续反应优势。与此同时，对一线后治疗失败患者人群，12个月整体生存率达65%，中位生存期超过18个月，也显示出其较好生存获益。安全性方面，最常见不良反应为CRS和低丙球蛋白血症，发生率接受度较高。较CAR-T相比，神经系统毒性极为罕见。需要关注的是，感染相关事件居多，剂量与CRS的相关性也需要进一步研究。同时研究未设置对照组，疗效优势有待通过III期随机对照试验验证。总体上，该研究数据质量高，结果令人鼓舞。CD3xCD20双特异性抗体作为新型免疫治疗显示出极大应用前景，值得进一步大规模研究，以期为更多淋巴瘤患者带来福音。当然，尽管当前抗CD20 x CD3 BsAb单药治疗重度经治的B-NHL患者表现出显著的活性且毒性可控（以T细胞过度激活综合征为主），未来仍需进一步探索，如理想的联合配体，毒性最小化的策略等。

参考文献

Emil Ramsø Kyvsgaard, Michael Roost Clausen, et al.CD3xCD20 Bispecific Antibodies Yields Long-Term Survival in Relapsed/Refractory B Cell Lymphoma: A Follow-up Study of Patients Treated in Pivotal Phase 1/2 Trials.2023ASH Abs618

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli