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李晓玲教授：TROPION-Lung05亚洲人群结果公布，Dato-DXd有望成为可靶向基因组改变非小细胞肺癌后线治疗新选择

2023年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）是亚太地区讨论肿瘤学领域最新研究进展的领先学术平台，2023 ESMO ASIA于12月1日至3日在新加坡盛大召开。近年来，靶向TROP2 抗体偶联药物（ADC）——Dato-DXd相关进展一路高歌猛进，在实体瘤治疗领域频繁披露最新临床研究数据。在本次ESMO ASIA大会上，TROPION-Lung05研究首次发布亚洲人群结果：Dato-DXd在经多线治疗伴可靶向基因组改变（AGA）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）亚洲患者中展现出良好的疗效，且未发生≥3级的间质性肺疾病（ILD）。本期【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院李晓玲教授解读Dato-DXd最新亚洲人群及相关研究进展，以飨读者。

李晓玲

医学博士主任医师

辽宁省肿瘤医院胸内一科主任

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO NSCLC/SCLC专家委员会委员
CSCO 中国淋巴瘤联盟常委
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤主任委员
中国抗癌协会辽宁省化疗专业委员会副主委
辽宁省医学会血液淋巴专业委员会常委
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委
辽宁省免疫学会淋巴基础与免疫学分会副主任委员
2007-2008 美国MD Anderson 癌症中心
2002-2003 日本山梨医科大学

精准治疗引领前行，靶向治疗耐药后有巨大未满之需

肺癌精准治疗走在抗肿瘤治疗领域的前列，但肺癌仍是中国死亡率最高的恶性肿瘤。与化疗相比，生物标志物指导的靶向治疗已极大改善NSCLC的治疗现状，但靶向疗法的获得性耐药仍是无法回避的问题。以研究证据较充足的EGFR为例，IMPRESS即探索了吉非替尼联合化疗在吉非替尼进展后患者的疗效，但结果发现两组的中位无进展生存期（PFS）类似，而仅化疗的总生存期（OS）更优。此外，免疫检查点抑制剂（ICI）单药/联合的研究结果也不尽如人意，或疗效不佳，或毒性较大，或二者兼具，大型KEYNOTE-789、CheckMate722研究以失败告终^[1]。总体而言，TKI耐药后的探索历经坎坷，靶向治疗耐药后仍有较大治疗缺口需要填补，仍有巨大临床需求未满足。

TROPION-Lung05亚洲数据公布，Dato-DXd有望破解耐药困境，成为难治性AGA患者的新选择

在本次ESMO ASIA大会上，全球、开放标签II期TROPION-Lung05研究首次披露亚洲人群数据^[2]。研究纳入ECOG PS评分0或1、晚期NSCLC患者，入组患者既往接受过至少一种针对可靶向基因组改变的特异性靶向疗法及化疗。主要终点为经BICR评估确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）等。结果显示，66例患者来自亚洲（总人群为137例），68%患者既往接受了针对晚期疾病的至少3线的治疗，46%的患者有脑转移，EGFR突变患者占比71%。截至2022年12月14日，中位研究时间和中位治疗持续时间分为15.7个月和5.7个月。

TROPION-Lung05研究设计（入组患者具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR，ALK，ROS1，NTRK，BRAF，RET或MET 14外显子跳跃突变）

亚洲人群分析结果显示，ORR为42.4%，其中3%的患者达到完全缓解（CR），39.4%的患者达到部分缓解（PR），DCR为80.3%，中位PFS为5.4个月。此外EGFR突变患者响应更佳，ORR达到48.9%，中位DoR为4.4个月，DCR为87.2%，中位PFS为5.7个月。

TROPION-Lung05亚洲人群结果

安全性方面与既往研究结果保持一致，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为恶心（59.1%，≥3级0%）和口腔炎（56.1%，≥3级6%），主要为1-2级。未发现≥3级药物相关性间质性肺疾病（ILD）。

TROPION-Lung05亚洲人群安全性结果

同期在本次ESMO ASIA大会的口头报告专场上再次回顾TROPION-Lung05研究总人群结果^[3]。研究纳入137例患者，其中71.5%患者既往接受了针对晚期疾病的至少3线治疗，EGFR突变患者占比57%，ALK重排患者占比25%。

截至2022年12月14日，ORR为35.8%，其中3%为CR，中位DoR为7个月，DCR达到78.8%，中位PFS为5.4个月。EGFR突变患者的疗效更优，确认的ORR达43.6%，中位DOR为7个月，确认的DCR为82.1%，中位PFS为5.8个月。68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。ALK重排患者中也观察到相应疗效，确认的ORR为23.5%，中位DoR为7个月，确认的DCR为73.5%，中位PFS为4.3个月。安全性方面，最常见的≥3级TEAE是口腔炎（9.5%）、贫血（5.8%）和淀粉酶升高（5.8%）。

此次TROPION-Lung05全球人群数据的回顾与亚洲人群数据同期发布，再次展现出Dato-DXd单药在经治AGA患者中的优秀疗效和安全性。非常期待Dato-DXd助力靶向耐药患者的临床实践，助力此类患者的更优生存和更优治疗选择。

大型III期TROPION-Lung01提供高级别循证依据，确证Dato-DXd疗效、生存获益双优

TROPION-Lung05研究及其亚洲人群数据互相验证了Dato-DXd单药在经治AGA患者中的高效性。除AGA人群外，在临床实践中，经多线治疗包括免疫治疗和化疗进展的难治性non-AGA晚期患者也面临着巨大未被满足的临床需求，此类患者治疗手段有限主要以化疗为主，亟需更有效、更安全的治疗选择。

III期TROPION-Lung01研究即纳入了经靶向/免疫及化疗治疗进展的AGA和non-AGA晚期NSCLC患者，评估了Dato-DXd单药对比多西他赛在难治性患者中的疗效。本次会议口头报告专场上公布的结果显示^[4]，全分析集（FAS）共纳入604例患者（试验组299例，对照组305例），与多西他赛相比，Dato-DXd单药组给患者带来具有统计学意义的PFS获益（4.4 vs 3.7个月，HR= 0.75，P=0.004），Dato-DXd对比多西他赛组提升ORR超2倍（26.4% vs 12.8%）。

TROPION-Lung01研究设计

亚组分析可见非鳞癌亚组中，Dato-DXd的治疗效果更佳。Dato-DXd单药对比化疗延长非鳞状NSCLC患者的PFS近2个月（5.6 vs 3.7个月）；疾病进展/死亡风险降低37%（HR=0.63；95% CI：0.51-0.78）；ORR提高至对照组的近3倍（31.2% vs 12.8%），其中Dato-DXd组有4例患者获得CR，而多西他赛组未观察到CR；DoR延长1.1个月（7.7个月 vs 5.6个月）。初步的OS数据亦显示非鳞癌NSCLC患者在Dato-DXd组有获益趋势（HR=0.77，0.59-1.01）。

TROPION-Lung01研究非鳞癌亚组结果

安全性结果仍显示出既往研究的一致性，总体上Dato-DXd组最常见的TRAE为口腔炎（47%）和恶心（34%），主要为1/2级，且血液学毒性远低于化疗组。

TROPION-Lung01是首个ADC药物在经靶向/免疫及化疗治疗后进展的NSCLC患者中对比多西他赛取得阳性结果的III期国际多中心随机对照研究。为Dato-DXd单药对比标准疗法的优效性带来高级别循证依据。结果提示，Dato-DXd单药显著提升晚期NSCLC尤其是非鳞状NSCLC患者的生存获益。同时，TROPION-Lung01研究结果也与TROPION-Lung05研究相互验证了Dato-DXd单药在经靶向疗法和化疗进展后AGA患者中的疗效与安全性。

结语

在肺癌领域，生物标志物指导的靶向疗法和免疫治疗变革了晚期NSCLC的治疗格局，同时新型疗法的引入也带来了新的问题和新的挑战，靶向治疗和免疫治疗耐药后的治疗选择即是亟需解决的问题。近年来，靶向TROP2、HER2、HER3等新型ADC药物的临床研究发展迅猛，Dato-DXd作为肺癌领域首个在靶向/免疫耐药后取得III期临床阳性结果的ADC，其研究进展非常值得关注。本次会议上Dato-DXd单药在靶向治疗和化疗进展的AGA亚洲患者中的结果亮眼，单药的ORR为42.4%，且III期TROPION-Lung01也证实Dato-DXd单药能给经治AGA患者带来PFS的提升。可见，Dato-DXd单药可为难治性AGA患者提供新的治疗选择，有望破解目前临床治疗困境，助力患者更优生存。总体而言，此次大会上公布的结果为Dato-DXd单药的未来临床应用增添了新证据，期待更多研究数据的公布。

参考文献

[1] Johnson M, Garassino MC, Mok T, et al. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: Focus on novel therapies. Lung Cancer. 2022 Aug;170:41-51. doi: 10.1016/j.lungcan.2022.05.011. Epub 2022 May 21. PMID: 35714425.

[2]552P - TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Asian patients (pts) with previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs) . 2023 ESMO ASIA.

[3]518MO - TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs) . 2023 ESMO ASIA.

[4]509MO - Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01. 2023 ESMO ASIA.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy