近年来，消化道肿瘤领域治疗取得了突飞猛进的进展，外科领域手术方式不断变化，而内科治疗领域随着免疫检查点抑制剂的使用，不仅极大程度延长了患者的生存时间，也带来了患者生活质量的巨大改善。
【肿瘤资讯】特邀来自南通大学附属肿瘤医院的陈铁教授畅谈近年来消化道肿瘤的外科发展及围术期免疫治疗的探索应用，并就消化道肿瘤常见的免疫治疗相关不良事件的管理进行分享。
本期特邀专家—陈 铁 教授
2002年毕业于南通医学院临床医学专业
2008年在中山大学肿瘤防治中心胃肠外科进修一年
2018年获得南通大学外科学硕士学位证书
2019年在南方医科大学南方医院胃肠外科微创中心进修半年
任中国直肠癌保肛联盟常务理事
南通市抗癌协会胃肠专业委员会委员
南通市肿瘤防治联盟胃肠专业委员等职
熟练开展胃肠道肿瘤及腹腔软组织肿瘤的手术治疗
擅长各类胃癌及大肠癌的微创手术治疗
消化道肿瘤外科技术日新月异，微创与精准化治疗实现更多突破
陈铁教授：消化道肿瘤是指发生在食管、胃、肠道及其附属器官的恶性肿瘤。随着我国规范化诊疗措施的践行、多学科专家的共同参与、治疗方案的相互交融，我国消化道肿瘤领域的诊治水平得到了极大的发展，临床疗效也有了较大提升。近年来，消化道肿瘤的治疗手段不断创新，包括手术治疗、放疗和药物治疗等多种模式的综合应用。作为一名外科医生，我认为消化道肿瘤外科领域有着非常多的进步与突破。
首先，就腹腔镜辅助胃癌根治术的进展而言，目前在不断临床实践和国内外多项临床研究证据的支持下，腹腔镜微创技术已成为胃肠癌外科治疗的主要手术方式[1]。全系膜切除手术和荧光引导腹腔镜手术等，在外科专家不懈努力下也取得了喜人的进展。如今，腹腔镜技术已在外科领域大力发展，并广泛应用于各类疾病。相较于传统的开腹手术，微创手术具有减小创伤、快速恢复、并发症少且安全的特点。这不仅为肿瘤的根治提供了更加牢固的保障，同时也为患者的长期生存打下了坚实的基础。
在胃癌领域的治疗中，我国的CLASS-01研究对比腹腔镜胃癌手术与传统开腹手术治疗进展期远端胃癌患者的手术安全性及肿瘤学疗效，5年随访结果显示[2]，两者总生存率相似（72.6% vs 76.3%，P=0.19）。CLASS-02研究结果显示[3]，由经验丰富的外科医师对临床Ⅰ期胃癌患者行腹腔镜全胃切除术的安全性与开腹全胃切除术相当，这为腹腔镜全胃切除术治疗早期胃癌的肿瘤安全性研究提供高级别循证医学证据。对于早期胃癌的远端胃切除术，日本及韩国的大规模前瞻性研究JCOG0912研究[4]和KLASS01研究[5]也已证实，腹腔镜手术对比开腹手术安全性相当，长期预后无明显差异，因此可作为常规治疗选择。
此外，韩国的KLASS-03Ⅱ期研究与日本的JCOG1401Ⅱ期研究初步证实了腹腔镜全胃切除与腹腔镜辅助全胃/近端胃切除的安全性。我国的季加孚教授还将腹腔镜技术研究对象扩展至接受新辅助化疗后的胃癌人群。一项评价局部进展期胃癌患者接受新辅助化疗后行腹腔镜胃癌手术或开腹远端胃切除术的随机对照研究显示[6]，腹腔镜组患者术后并发症发生率更低，且术后辅助化疗依从性更好。这表明对接受新辅助化疗的胃癌患者施行腹腔镜手术同样安全、可行。
其二，随着微创技术的不断进步与发展，胃癌微创技术还陆续出现了机器人胃癌手术和吲哚菁绿淋巴结显像等创新技术。对于机器人手术，我国出台了《中国机器人胃癌手术指南》[7]规范机器人胃癌手术各类操作，以供同道参考借鉴。尽管多项机器人胃癌研究证明该项技术在胃癌手术中安全可靠，但目前仍缺乏关于机器人胃癌根治术远期结的前瞻性研究报道，期待未来临床在这一方向有所突破。
在吲哚菁绿示踪淋巴结清扫术的进展方面，由于其具有良好的组织穿透性，在乳腺癌、非小细胞肺癌、早期胃癌等肿瘤前哨淋巴结定位上取得了肯定的效果,对于胃肠吻合口血供也具有监测性能。然而，全世界范围内仍缺乏高水平、大样本随机对照试验评价吲哚菁绿引导下的腹腔镜胃癌D2淋巴结清扫术安全性、有效性和可行性。未来，期待更多研究进一步推动吲哚菁绿示踪技术在胃癌微创外科的应用，同时为吲哚菁绿在胃癌手术中的应用推广提供更高级别证据，为患者带来更加个体化与精准化的治疗。
免疫治疗锦上添花，助力围术期治疗更好疗效
陈铁教授：首先，在胃癌围手术期免疫治疗领域，近年免疫治疗在晚期胃癌治疗中的地位不断提升，PD-1抑制剂在胃癌新辅助治疗、辅助治疗、转化治疗中的探索研究正在火热进行中，包括大型的Ⅲ期研究和Ⅱ期研究。
一项单臂、Ⅱ期研究评估了mFOLFOX联合PD-1单抗围手术期治疗潜在可切除食管、胃/食管胃结合部（G/GEJ)腺癌的疗效和安全性。研究结果显示[8]，37例患者完成了术前治疗，29例行R0切除术，其中6/29（20%）达到ypCR（肿瘤退缩评分TRS=0），26/29（90%）表现出病理缓解（TRS≤2）。这一令人鼓舞的数据进一步支持围手术期接受化疗联合免疫检查点抑制剂的可行性。
DANTE研究评估了围手术期FLOT方案化疗联合阿替利珠单抗治疗可切除G/GEJ腺癌的疗效。结果提示[9]，尽管该方案在R0切除率、手术并发症发生率和死亡率等方面没有显著差异，但FLOT+阿替利珠单抗组较FLOT组的肿瘤降期更明显（pT0 23% vs 15%，pN0 69% vs 54%），肿瘤缓解比例也更高，尤其是PD-L1表达较高的患者。因此，该中期分析提示围手术期FLOT+阿替利珠单抗组是安全、可行的，期待长期随访的结果。
WuhanUHGI001研究旨在探索替雷利珠单抗联合SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）在局部进展期G/GEJ新辅助治疗中的应用。结果提示[10]，替雷利珠单抗联合SOX方案用于进展期G/GEJ新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率达到25%，主要病理缓解（MPR）率达到53.1%，疾病控制率（DCR）高达90.6%。此外，结果也显示，替雷利珠单抗联合SOX方案的1年的无复发生存（RFS）率和总生存（OS）率分别达到90%和91.4%，相较既往化疗的历史数据有明显的提高。这均提示免疫联合治疗在G/GEJ的新辅助治疗和转化治疗中具有良好应用前景。
此外，CheckMate-577研究[11]也展示了免疫单药在GEJ术后辅助治疗的应用前景。
第二，在食管癌围手术期免疫治疗方面，免疫治疗已完成食管癌晚期二线治疗到一线治疗的过渡，免疫治疗的探索方向已逐渐向新辅助治疗推进。目前，对于局部晚期、可手术食管癌患者，新辅助放化疗后行手术切除成为为专家共识推荐的治疗标准。既往I/Ⅱ期食管癌新辅助免疫联合同步放化疗研究（PALACE-1与PERFECT研究）结果提示[12-13]， pCR率最高可达到55.6%。
我国的一项单臂、开放标签、II期研究TD-NICE研究[14]显示，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌患者安全性良好，pCR率可高达50%，接近联合同步放化疗新辅助治疗。《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌治疗指南（2022年版）》[15]也更新了对于可切除食管癌的新辅助治疗，在III级推荐中，增加了“新辅助化疗联合免疫治疗”。未来随着更多证据的出现，有望成为标准治疗。
在食管癌转化治疗方面，NEXUS研究[16]显示放化疗后替雷利珠单抗联合化疗新辅助转化治疗R0切除率达到100%，pCR率高达61.5%，MPR率达到76.9%，疗效令人振奋，且方案安全性良好，未显著增加高级别不良事件及术后并发症发生率。研究初步证实该方案为高效转化治疗方案，值得扩大样本量进一步验证，为更多局部晚期食管鳞癌患者带来生存新希望。
从多项已经公布的临床研究结果看，联合免疫检查点抑制剂均可提高消化道肿瘤行单纯新辅助治疗、辅助治疗、转化治疗的病理缓解率，同时保持了良好的治疗耐受。但已有临床研究治疗方案纷繁复杂，如何从众多的方案中进行选择，如何把握围手术期免疫治疗的手术窗口，仍然是未来研究探索的方向。
慎重其事，防范未然，常见免疫治疗相关不良事件管理建议
陈铁教授：《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023年版）》 [17]针对消化道肿瘤常见免疫治疗相关不良事件的临床诊疗提供了以下管理建议。
1.消化系统毒性管理建议
（1）肝脏毒性：与腹泻/结肠炎相比，虽然免疫相关肝脏毒性发生率较低，但在极少数情况下可能是严重甚至是致命的不良反应。免疫治疗相关肝脏毒性可发生于免疫检查点抑制剂首次使用后的任意时间，中位发生时间通常为首次治疗开始后5~6周，但也可在数月后发生。临床上，糖皮质激素是最常见的治疗方法。肝炎通常在适当的治疗后4~6周内即可消退，但若仍未消退，则应重新考虑其他原因，并在必要时需再次行诊断和鉴别诊断的相关检查。
（2）胃肠毒性：免疫相关性胃肠毒性是免疫检查抑制剂治疗的第二常见不良反应，通常表现为腹泻或结肠炎，其中腹泻发生率高于结肠炎，症状通常在开始治疗后6~8周内出现。免疫相关性胃肠毒性在PD-1抑制剂中较少发生。
（3）胰腺毒性：包括无症状性血淀粉酶、脂肪酶升高和急性胰腺炎。其中，1级急性胰腺炎无需特殊处理，2级及以上胰腺毒性给予激素治疗。2级胰腺毒性可在毒性恢复后重启免疫治疗，3级及以上胰腺炎则建议永久停用免疫治疗。
2.内分泌毒性管理建议
（1）甲状腺功能异常：这是免疫治疗的常见内分泌不良反应之一。由于使用免疫检查点抑制剂前会常规监测甲状腺功能，一般可在无任何症状的情况下发现各种甲状腺功能异常，临床应对症治疗，急性症状消失可继续使用免疫治疗。
（2）血糖异常：临床上，免疫治疗相关糖尿病可能影响既往有或无糖尿病的患者，一旦发生免疫治疗相关糖尿病需应用胰岛素替代治疗。
3.皮肤毒性管理建议：如斑丘疹、瘙痒、大疱性皮炎、重症皮肤毒性Stevens-Johnson综合征/中毒等，可依据专家共识推荐的诊疗流程进行治疗，以提高应对能力。
4.呼吸系统毒性建议：免疫性肺炎是免疫治疗相关死亡的独立危险因素，少数患者短期内可出现疾病迅速恶化甚至危及生命，也是消化道肿瘤较为常见的免疫治疗相关不良反应，需引起临床医生的高度关注与重视。建议免疫性肺炎患者暂缓免疫治疗。即使为无症状1级免疫性肺炎患者也需在数周内密切随访症状、体征和胸部CT影像学表现，明确无进展时才考虑暂时继续免疫治疗。此外，在治疗过程中仍需密切监测。
[1] Huang CM, Chen QY, Lin JX,et al. Huang's three-step maneuver for laparoscopic spleen-preserving No.10 lymph node dissection for advanced proximal gastric cancer[J]. Chin J Cancer Res,2014 ,26(2):208-210.
[2] 陈豪,余佩武,黄昌明,等. 腹腔镜远端胃癌D2根治术治疗局部进展期胃癌10年预后及影响因素分析：基于CLASS队列的全国多中心研究[J]. 中华消化外科杂志, 2022,21(3):362-374.
[3] Sano T, Sasako M, Mizusawa J,et al. Randomized controlled trial to evaluate splenectomy in total gastrectomy for proximal gastric carcinoma[J]. Ann Surg, 2017,265(2):277-283.
[4] Cao W,Chen HD,Yu YW,et al. Application of serum Golgi protein-73 in the management of chronic liver disease[J]. Chin Med J (Engl), 2020,134(7):777-779.
[5] Yamashita S,Tokuishi K,Anami K,et al. Video-assisted thoracoscopic indocyanine green fluorescence imaging system shows sentinel lymph nodes in non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2011 ,141(1):141-144.
[6] Vahrmeijer AL, Hutteman M, van der Vorst JR,et al. Image-guided cancer surgery using near-infrared fluorescence[J]. Nat Rev Clin Oncol,2013 ,10(9):507-518.
[7] 蔡辉, 马云涛, 卢婷婷, 等.中国机器人胃癌手术指南[J].中华普通外科杂志,2021,36(8) :635-639.
[8] Sun W, Saeed A, Al-Rajabi RMDT, et al. A phaseⅡ study of perioperative mFOLFOX plus pembrolizumab combination in patients with potentially resectable adenocarcinoma of the esophageal, gastroesophageal junction (GEJ) and stomach[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(16_suppl): 4047.
[9] Al-Batran S-E, Lorenzen S, Thuss-Patience PC, et al. Surgical and pathological outcome, and pathological regression, in patients receiving perioperative atezolizumab in combination with FLOT chemotherapy versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma: Interim results from DANTE, a randomized, multicenter, phase Ⅱb trial of the FLOT-AIO German Gastric Cancer Group and Swiss SAKK[J]. J Clin Oncol, 2022, 40.
[10] Tao K,Yin Y, Lin Y,et al. Neoadjuvant PD-1 inhibitor tislelizumab combined with s-1 plus oxaliplatin in patients with local advanced gastric cancer or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Interim results of a single-arm，phase II trial[J]. J Clin Oncol,2022,40(supp l4):300.
[11] Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer[J]. N Engl J Med, 2021, 384(13): 1191-1203.
[12] Ende TV, Clercq NC, Henegouwen MB, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy combined with atezolizumab for resectable esophageal adenocarcinoma: a single-arm phase ii feasibility trial (PERFECT)[J]. Clin Cancer Res,2021 ,27(12):3351-3359.
[13] Li CQ, Zhao SG, Zheng YY, et al. Preoperative pembrolizumab combined with chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma (PALACE-1)[J]. Eur J Cancer,2021,144:232-241.
[14] Yan XL, Duan HT, Ni YF, et al. Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: a prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）[J]. Int J Surg,2022 103:106680.
[15] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌治疗指南（2022年版）[M].北京:人民卫生出版社，2022.
[16] Xin W, et al. NEoadjuvant multimodality RX including immUnotherapy for highly Selective unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma（NEXUS）: a prospective, single-arm, phase 2 trial. 2022,ESMO IO, Abstract 92P.
[17] 《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023年版）》编写组.中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023年版）[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2023,9(2).
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