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遇到麻烦，FDA将评估CAR-T细胞治疗引起继发肿瘤的风险

2023年11月30日

来源：大叔快评

2023年11月28日FDA发布了一条通知，称将评估靶向BCMA或CD-19 CAR-T细胞治疗可能引起T细胞恶性肿瘤的风险。

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FDA给出了简短的调查理由，1.在临床试验和上市后AE报告中，收到关于T细胞恶性肿瘤的报告。2.批准上市的6款CAR-T细胞治疗说明书中，已经提醒CAR-T细胞制备过程中使用的慢病毒或逆转录病毒有导致第二恶性肿瘤的风险。

FDA收到关于T细胞恶性肿瘤的报告，包括在接受BCMA或CD19靶向自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者中发现的嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤。这些报告来自临床试验和/或后市场不良事件（AE）数据来源。

FDA已确定T细胞恶性肿瘤的风险适用于所有当前获批的BCMA定向和CD19定向基因改良的自体CAR-T细胞免疫疗法。在该类别中，已发生T细胞恶性肿瘤的患者接受了该类别中的多种产品治疗。目前在该类别中获得批准的产品（按商品名称字母顺序列出）包括以下产品：

-Abecma（idecabtagene vicleucel）BMS 靶向 BCMA
- Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）BMS 靶向CD19
- Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）强生/传奇靶向BCMA
- Kymriah（tisagenlecleucel）诺华靶向CD19
- Tecartus（brexucabtagene autoleucel）吉利德靶向CD19
- Yescarta（axicabtagene ciloleucel）吉利德靶向CD19

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图片来源: William Blair, FDA FAERS database, Fierce Biotech

尽管这些产品的总体益处继续超过其潜在风险，适用于其批准的用途，但FDA正在调查已确定的T细胞恶性肿瘤风险，该风险包括住院和死亡等严重后果，并评估是否需要采取监管行动。

与所有带有整合载体（慢病毒或逆转录病毒载体）的基因疗法产品一样，对于获批的BCMA定向和CD19定向基因改良的自体T细胞免疫疗法，发生二次恶性肿瘤的潜在风险在美国处方信息（USPIs）中被标示为类警告。这些产品的初始批准包括在《联邦食品、药物和化妆品法》第505（o）条下进行的后市场要求（PMRs），要求进行为期15年的长期随访观察性安全性研究，以评估治疗后发生的长期安全性和二次恶性肿瘤的风险。

接受这些产品治疗的患者和临床试验参与者应终身接受新的恶性肿瘤监测。如果在接受这些产品治疗后发生新的恶性肿瘤，请联系制造商报告事件，并获得有关收集患者样本以测试嵌合抗原受体（CAR）转基因存在的指示。

昨天，在FDA发布消息后，拥有已经批准上市CAR-T细胞的药企新闻发言人相继表示，对CAR-T细胞产品的整体安全性充满信心，在大量（2000例到17700例不等）使用CAR-T细胞治疗的患者中，尚未发现治疗与继发性恶性肿瘤之间存在因果关系，并愿意积极配合FDA的风险评估。

相信FDA的这项调查将旷日持久，因为确定CAR-T治疗导致第二肿瘤（即所谓的致瘤性）需要临床前的数据和大量临床数据的析因分析，目前能从CAR-T制备工艺切入的点是广泛使用的慢病毒和部分使用的逆转录病毒，有诱发肿瘤的可能性，这一点在CMC工艺审查和上市说明书上都有提醒，其他可能导致第二肿瘤发生的原因，非常复杂，难以定性，需要长时间的随访证据。另外，B细胞肿瘤与T细胞肿瘤之间的转换关系需要学术界的认可。但是对创新疗法的质疑是学术和监管的进步，是对患者权益的保护。

信息来源

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous

排版编辑：Cherry

2023年11月30日

莫世发

广西中医药大学附属瑞康医院 | 肝胆胰外科

评估风险减少副作用