泌尿肿瘤领域的前沿进展不断推陈出新，默沙东医学部创建“泌见速递”栏目，通过监测40余本泌尿领域TOP期刊，每月一期以图文结合的形式，总结前沿进展呈现给各位专家，如果您需要文献原文请联系相关医学联络官。
专家简介
北京协和医院肿瘤内科副主任医师
擅长多种实体瘤的综合治疗体系中的内科诊治，对肺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤（如前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌）等常见肿瘤的系统化疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗进行全程、规范和优化、精准管理
北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会青年委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会化疗学组委员
北京泌尿外科学会泌尿男生殖系统肿瘤MDT诊治学组委员北京协和医院消化道肿瘤MDT专家组成员、泌尿系统肿瘤MDT专家组成员，脑转移瘤疑难病症MDT专家组成员，皮肤癌黑色素瘤MDT专家组成员
首都医科大学硕士生导师
美国耶鲁大学访问学者
北京肿瘤学会泌尿肿瘤学会委员
北京抗癌协会泌尿肿瘤青年委员
北京医师协会男科分委员
近年来发表SCI及核心期刊文章20余篇
专业特长肾癌、前列腺癌、膀胱癌、肾盂输尿管癌的微创治疗及围手术期的辅助治疗、精准治疗等，开展各种前列腺激光、等离子剜除术，对于前列腺PSA增高患者给予无痛经会阴饱和前列腺穿刺术、核磁/超声融合穿刺术(日间手术)，肾输尿管结石结石开展各种微创治疗
泌尿肿瘤领域：
过去一年中，肾癌、膀胱癌和前列腺癌的治疗取得了诸多进展。一些使用新治疗方法或新疗法组合的研究为这些癌症患者改善了生存获益。一篇文献总结讨论了一些最引人注目且最近发布的研究数据，这些研究改变了癌症的治疗方式，并有望在不久的将来改变治疗格局。
2023年9月8日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗用于既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期实体瘤患者，该项获批主要是基于全球KEYNOTE-158和KEYNOTE-164研究数据。
肾癌领域：
优化晚期透明细胞肾细胞癌患者的一线系统疗法的文章根据网状荟萃分析对各类晚期肾细胞癌一线系统疗法进行推荐，并对一线系统疗法的安全性进行分类；晚期肾细胞癌患者的3期CLEAR研究：仑伐替尼+帕博利珠单抗和舒尼替尼治疗组的亚组结果进一步支持将仑伐替尼+帕博利珠单抗作为晚期RCC患者1L治疗的标准疗法。一篇系统综述评估了亚太地区晚期/转移性和辅助性肾细胞癌（RCC）的治疗模式和指南。
相关精彩内容，详见正文。
缩写对照：
目录
泌尿生殖系统癌症年度重大进展
帕博利珠单抗对非结肠直肠高微卫星不稳定性/错配修复缺陷癌症患者的疗效： KEYNOTE-158 II 期研究结果
帕博利珠单抗治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷癌症：KEYNOTE-158 II期研究最新分析
优化晚期透明细胞肾细胞癌患者的一线系统疗法
晚期肾细胞癌患者的3期CLEAR研究：仑伐替尼+帕博利珠单抗和舒尼替尼治疗组的亚组结果
亚太地区肾细胞癌患者治疗模式、指南和特点的系统综述
1. 泌尿生殖系统癌症年度重大进展
Top advances of the year: Genitourinary cancer
Cancer. 2023 Sep 1;129(17):2603-2609.
IF=6.575
晚期肾癌、膀胱癌和前列腺癌的治疗方法不断发生变化。肾细胞癌（RCC）方面包括在转移性肾癌中使用三联疗法和HIF-2α 抑制剂，以及在辅助治疗中使用免疫检查点抑制剂。膀胱癌方面包括抗体偶联药物、免疫检查点抑制剂的进一步探索以及潜在的预测性生物标记物。前列腺癌方面涉及三联疗法和放射性核素疗法等。
肾细胞癌
肾细胞癌中的三联疗法
COSMIC313研究（NCT03937219）比较了伊匹单抗/纳武利尤单抗加卡博替尼与伊匹单抗/纳武利尤单抗加安慰剂治疗先前未治疗的IMDC评分为中高风险的晚期透明细胞肾细胞癌患者。结果显示，伊匹单抗/纳武利尤单抗加卡博替尼组的PFS显著延长，整体反应率和完全缓解率也有一定提高。然而，三联疗法的毒副作用更高，发生更多的治疗相关不良事件，总生存期数据尚未公布，还需要进一步研究。
肾细胞癌中的围手术期治疗
在围手术期治疗方面，肾切除术后围手术期ICIs的应用是肾细胞癌中需要考虑的另一种治疗方法。KEYNOTE-564试验评估了帕博利珠单抗作为辅助治疗的疗效。结果显示，帕博利珠单抗可以显著延长无疾病复发生存期（DFS），但总生存期的数据尚不成熟。然而，其他试验没有显示出辅助治疗的DFS优势。因此，目前还不能断言辅助治疗是否具有明显的总生存期益处。
HIF-2α抑制剂在肾细胞癌中的应用
HIF-2α转录因子抑制剂belzutifan在VHL通路中发挥重要作用，并已被FDA批准用于VHL相关疾病。来自VHL相关肾肿瘤患者的数据表明，其在肾细胞癌中的RR达到49%（95% CI，36-62）。这意味着减少了手术需要。单药belzutifan在资源有限的晚期透明细胞肾细胞癌患者中也显示出疗效，客观缓解率为25%，中位PFS为14.5个月（95% CI，7.3-未达到）。最近的联合疗法数据表明具有附加效应而不会排除毒副作用。还有一些联合用于辅助和转移性疾病的试验正在进行中。
ICI治疗中的再挑战和最佳持续时间
最近的CONTACT‐3研究在既往近期接受过PD-1治疗的RCC患者中应用卡博替尼±阿替丽珠单抗，研究结果报告为阴性。在RCC中已经进行了多项PD-L1疗法阴性试验，这可能是一个类效应，应避免在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗进展后进行ICI治疗的再挑战，直到证明情况并非如此。这些数据对ICI治疗的最佳持续时间和这些药物的长期抗肿瘤效应提出了一些问题。ICI治疗的最佳持续时间尚不明确。CheckMate-214（CM-214）持续给予纳武利尤单抗直到疾病进展，而其他基于ICI的试验在2年后停止治疗。这可能解释了CM-214观察到的持续HR的一致性，尽管这仍然是一种推测。
膀胱癌
膀胱癌中的抗体偶联药物
Enfortumab vedotin（EV）是一种抗体偶联药物（ADC），靶向于在尿路上皮癌（UC）细胞上广泛表达的Nectin-4。在经治的UC患者中，与化疗相比，EV与死亡风险降低30％有关。 EV与帕博利珠单抗联合使用在一线晚期疾病中显示出很好的应用前景。已在随机的2期研究中在顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者中进行EV单药治疗与EV+帕博利珠单抗治疗的比较（EV103-CohortK研究）。该研究显示，联合疗法的有效率为64％，单一治疗的有效率为45％，表明联合疗法更加有效。即使使用常规铂类化疗和免疫检查（ICI）疗法，这些患者的预后也很差。这些结果为改善患者预后的需求提供了希望，并使得FDA对EV+帕博利珠单抗联合用于一线顺铂不耐受的UC患者的迅速批准。
此外，有关SG的数据也已经公布，SG是一种靶向Trop-2的ADC，可将拓扑异构酶I抑制剂SN-38输送到癌细胞中。TROPHY U-01 Cohort 1研究（n = 113）的数据显示，单用SG用于铂类治疗失败患者的反应率为27％，中位无进展生存期为5.4个月（95％ CI，3.5-7.2），中位总生存期为10.9个月（95％ CI，9.0-13.8个月）。还公布了SG与帕博利珠单抗联合用于铂类耐药疾病的研究结果（TROPHY-U-01 Cohort 3研究）。该联合疗法显示整体有效率为41％，中位无进展生存期为5.3个月。
RC48是一种靶向HER2的ADC，其抗癌药物为单甲基奥瑞斯汀E。初步数据表明，在UC患者中，RC48在HER2阳性患者中的有效率为51％（95％ CI，35.5-66.7）。 RC48还与ICI 曲妥珠单抗(Trastuzumab)联合使用，在1b/2期试验中显示出较高的反应率（整体反应率为75％ [95％ CI，50.9-91.3]）。
膀胱癌中的生物标志物
膀胱癌中的生物标志物进展具有挑战性，尚无确定的预测ICI治疗反应的生物标志物。已建立的生物标志物包括纤维母细胞生长因子受体（erdafitinib）和PD-L1（ICI），但其预测价值存在不一致之处。其他生物标志物，如肿瘤突变负荷和T活性免疫标志物，也具有一定的研究价值。近期的生物标志物研究关注于循环肿瘤DNA（ctDNA），这在囊切除术后的探索性分析中显示出潜在的预后和预测价值。最后，还有一系列更具探索性质的生物标志物，例如转化生长因子β和载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽标志物，都需要进一步研究以预测对免疫疗法的反应。
前列腺癌
前列腺癌的三联疗法
对于转移性去势敏感前列腺癌（mHSPC）的治疗加强是一项重大的进展领域。PEACE-1和ARASENS两项3期临床试验研究了ADT联合多西他赛与NHA（阿比特龙和达罗他胺）用于mHSPC的疗效及安全性。在PEACE-1试验中，与接受ADT和多西他赛单独治疗的患者相比，三联疗法显示出无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）的优势。且与ADT和多西他赛相比，三联疗法并未显著增加致命或严重不良事件的发生率。对于三重疗法的进一步支持来自ARASENS，将达罗他胺、ADT和多西他赛的三联疗法与ADT和多西他赛单独用于mHSPC的一线治疗进行对比。该研究表明，使用三联疗法可以降低死亡的相对风险32％（HR为0.68；95％ CI，0.57-0.80）。安全性在两个研究组中非常相似，没有明显增加严重或致命的不良事件。然而，需要注意的是，这两项试验未将三联疗法与ADT+NHA进行比较。此外，治疗加强的选择将是一个重要的考虑因素，因为这种益处可能仅限于具有同步转移负荷高的患者。还应指出，是否选择添加多西他赛取决于患者是否适合接受多西他赛化疗。
前列腺癌中的放射性核素疗法
177Lu-PSMA-617是一种具有放射性核素的小分子，可将β辐射传递给表达前列腺特异性膜抗原（PSMA）及其周围环境的细胞。VISION试验（NCT03511664）证实，与接受常规标准治疗的患者相比，177Lu-PSMA-617在转移性去势抵抗前列腺癌患者中具有生存期益处。在接受177Lu-PSMA的患者中，中位生存期平均延长了约4个月（15.3个月，对照组为11.3个月），HR值为0.62（95％ CI，0.52-0.74）。尽管VISION试验确定了177Lu-PSMA-617作为潜在的延长生存期的治疗选择，但与在这种情况下已具有明确生存期益处的卡巴他赛等其他标准治疗方案相比尚未进行研究。 TheraP（NCT03392428）是一项2期开放标签随机试验，在多西他赛治疗后出现疾病进展的前列腺癌患者中将最多6个疗程的177Lu-PSMA-617与卡巴他赛进行了比较。与卡巴他赛相比，177Lu-PSMA-617的患者基线PSA水平减少了50％或更高（66％与37％，差异为29％ [95％ CI，16–42％]）。在12个月的PFS中，177Lu-PSMA-617组为19％（95％ CI，12–27％），而卡巴他赛组为3％（95％ CI，1–9％），但是中位PFS没有差异（177Lu-PSMA-617和卡巴他赛均为5.1个月）。值得注意的是，接受177Lu-PSMA-617的患者的3级或4级的不良事件较少，这些事件比化疗更少。随访时间中位数达36个月后，两个治疗组的总生存期相似，177Lu-PSMA-617和卡巴他赛的受限平均生存时间分别为19.1和19.6个月（差异为–0.5；95％ CI，–3.7 to +2.7）。因此，在担心患者的化疗适应性时，177Lu-PSMA-617可能是一种合适的治疗选择，但在总体生存期方面，尚未显示优于化疗。
2. 帕博利珠单抗对非结肠直肠高微卫星不稳定性/错配修复缺陷癌症患者的疗效：
KEYNOTE-158 II期研究结果
Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study
J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
IF=50.717
研究背景/目的：
DNA 错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤基因组具有很高的微卫星不稳定性（MSI-H不稳定性），并存在数百至数千个编码潜在新抗原的体细胞突变。因此，这类肿瘤很可能具有免疫原性，引发免疫检查点蛋白的上调。抗程序性死亡-1单克隆抗体帕博利珠单抗对MSI-H/dMMR 的癌症具有抗肿瘤活性。此项II期KEYNOTE-158研究报告了帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期非结肠癌患者中的数据。
方法：
经组织学/细胞学确诊的 MSI-H/dMMR 晚期非结肠直肠癌患者中，符合条件的患者接受帕博利珠单抗 200 mg，每3周一次，持续2年或直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者退出治疗。
结果：
在 233 名入组患者中，有 27 种肿瘤类型，其中子宫内膜癌、胃癌、胆管癌和胰腺癌的发病率最高、胰腺癌最为常见。其中还包括肾癌3例，尿路上皮癌5例，前列腺癌6例。
中位随访时间为 13.4个月。客观反应率为 34.3%（95% CI，28.3% 至 40.8%）。中位无进展生存期为 4.1个月（95% CI，2.4 至 4.9个月），中位总生存期为 23.5个月（95% CI，13.5至未达到）。
151名患者（64.8%）发生了与治疗相关的不良事件。34名患者（14.6%）出现了3级至5级治疗相关不良事件。一名患者发生了五级肺炎；没有其他与治疗相关的致死不良事件。
结论：
研究表明，帕博利珠单抗可为既往接受过治疗的不可切除性非结直肠癌患者带来临床获益。其毒性与之前使用帕博利珠单抗单药治疗的经验一致。
3. 帕博利珠单抗治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷癌症：KEYNOTE-158 II期研究的最新分析
Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study
Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):929-938.
IF=51.769
研究背景/目的：
在多队列 KEYNOTE-158 II 期研究中，帕博利珠单抗对233名曾接受过治疗的晚期实体瘤患者显示出持久的抗肿瘤活性。在此报告了对更多例曾接受过治疗的MSI-H/dMMR 非结肠直肠癌患者的安全性和疗效（KEYNOTE-158 研究的 K 队列）。
方法：
具有RECIST v1.1标准的可测量疾病、ECOG评分为0或1 、既往接受过治疗的晚期非结直肠 MSI-H/dMMR 实体瘤患者接受帕博利珠单抗200mg Q3W治疗35个周期或直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是根据 RECIST v1.1 评价的客观反应率 (ORR)。
结果：
KEYNOTE-158队列K共纳入351例不同肿瘤类型的患者。最常见的肿瘤类型为子宫内膜癌（22.5%）、胃癌（14.5%）和小肠癌（7.4%）。从首次给药到数据截止日期（2020年10月5日）的中位时间为 37.5 个月（范围为 0.2-55.6 个月）。
321名疗效可评估人群（在数据截止日期前6个月接受过1剂pembrolizumab治疗的患者）的ORR为30.8% [95% CI：25.8%至36.2）。中位持续应答时间为 47.5个月（范围为2.1+至 51.1+个月；"+"表示最后一次疾病评估时疾病无进展）。中位无进展生存期为3.5个月（95% CI为2.3-4.2个月），中位总生存期为20.1个月（95% CI为14.1-27.1个月）。
227名患者（64.7%）发生了治疗相关不良事件（AEs）。39名患者（11.1%）出现了3-4级治疗相关不良事件；3名患者（0.9%）出现了5级治疗相关不良事件（心肌炎、肺炎和古兰-巴雷综合征，各1例）。
结论：
MSI-H/dMMR非结肠直肠癌中，帕博利珠单抗表现出了有意义的临床持久获益，ORR高达30.8%，中位应答持续时间长达 47.5 个月，安全性可控。
4. 优化晚期透明细胞肾细胞癌患者的一线系统疗法
Optimization of first-line systemic therapy in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma
优化晚期透明细胞肾细胞癌患者的一线系统疗法
Int J Urol. 2023 Sep;30(9):705-713.
IF=2.896
虽然目前日本已批准了五种基于免疫肿瘤药物的联合疗法，如伊匹单抗联合纳武利尤单抗、阿维鲁单抗联合阿昔替尼、帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼，用于晚期肾细胞癌（RCC），但晚期RCC的最佳疗法尚未确定。在没有头对头比较研究的情况下，一些利用三期临床试验进行的网络荟萃分析，根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险（IMDC）组别、程序性细胞死亡1-配体1（PD-L1）表达、肉瘤特征或治疗相关不良事件的安全性等几个类别，提出了最大总生存期、无进展生存期和客观反应率的最高可能性；但是，这些分析并没有包括每项临床试验的额外长期随访数据结果。
在真实世界中，晚期 RCC 治疗取决于多种因素，如年龄、合并症、肿瘤负荷或是否存在影响日常生活的症状。要缓解肿瘤相关症状，就须减轻肿瘤负担，这可能导致使用高反应率和低疾病进展风险的疗法。
此外，患有合并症（如糖尿病未得到控制）的患者需要避免接受类固醇治疗以避免不良事件的发生，这可能需要使用不良事件发生率较低的疗法，而这正是大剂量类固醇或永久性类固醇替代疗法所需要的。此外，低氧诱导因子 2a 抑制剂（belzutifan）或免疫刺激性白细胞介素-2 细胞因子原药（bempegaldesleukin）等新型药物已经开发出来，使用这些药物用于治疗无效的晚期 RCC 进行联合治疗的 3 期临床试验正在进行中。需要进一步探索治疗晚期 RCC 的系统疗法。
根据网络荟萃分析对各类晚期肾细胞癌一线系统疗法的推荐
根据网络荟萃分析对晚期肾细胞癌一线系统疗法的安全性进行分类
5. 晚期肾细胞癌患者的3期CLEAR研究：仑伐替尼+帕博利珠单抗和舒尼替尼治疗组的亚组结果
Phase 3 CLEAR study in patients with advanced renal cell carcinoma: outcomes in subgroups for the lenvatinib-plus-pembrolizumab and sunitinib arms
Front Oncol. 2023 Aug 16:13:1223282.IF=5.738
背景：
CLEAR 3期研究表明，仑伐替尼+帕博利珠单抗与舒尼替尼相比显著提高晚期肾细胞癌（RCC）一线患者的治疗疗效。与疾病以及治疗成功率相关的预后特征包括基线转移的存在和/或部位，既往肾切除术和肉瘤样特征。此次的后续分析探讨了具有或不具有特定的预后特征的患者疗效。
方法：
在CLEAR中，透明细胞RCC患者被随机分配（1:1:1）至接受仑伐替尼（20mg/天）加帕博利珠单抗（每3周200mg），仑伐替尼（18mg/天）加依维莫司（5mg/天），或单独使用舒尼替尼（50mg/天，4周服用，2周停用）。在本次报告中，评估了帕博利珠单抗+仑伐替尼和舒尼替尼组的基于基线特征：肺转移、骨转移、肝转移、既往肾切除术，以及肉瘤样组织学的无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。
结果：
在所有接受评估的亚组中，仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的中位生存期均长于舒尼替尼治疗，尤其是基线骨转移患者（HR 0.33，95% CI 0.21-0.52）和具有肉瘤特征的患者（HR 0.39，95% CI 0.18-0.84）。与舒尼替尼相比，无论基线转移病灶、既往肾切除术和肉瘤特征如何，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的中位生存期都更长。值得注意的是，在基线骨转移患者中，生存率为0.50（95% CI 0.30-0.83）；在具有肉瘤特征的患者中，生存率为0.91（95% CI 0.32-2.58）；尽管许多组别都未达到中位OS。在所有亚组中，仑伐替尼加帕博利珠单抗的ORR也优于舒尼替尼；同样，完全缓解率也有同样的趋势。
结论：
无论是否存在基线肺转移灶、基线骨转移灶、基线肝转移灶、既往肾切除术或肉瘤特征，RCC患者接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗后，疗效均优于舒尼替尼。这些研究结果证实了CLEAR研究在总体人群中的主要分析结果，并支持将仑伐替尼+帕博利珠单抗作为晚期RCC患者1L治疗的标准疗法。
6. 亚太地区肾细胞癌患者治疗模式、指南和特点的系统综述
A systematic review to summarize treatment patterns, guidelines, and characteristics of patients with renal cell carcinoma in the AsiaPacific region
Expert Rev Anticancer Ther. 2023 Jul-Dec;23(8):853-863.
IF=3.627
本系统综述评估了亚太地区晚期/转移性和辅助性肾细胞癌（RCC）的治疗模式和治疗指南。
涉及领域： 根据PRISMA检索了Embase、PubMed和大会上的观察性研究和指南。纳入2016-2021年（大会为2019-2021年）发表的记录。共纳入了九项研究和三份指南。
专家意见：
对于晚期/转移性RCC，最常见的一线治疗方法是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（尤其是舒尼替尼：33%-100%），二线治疗方法是依维莫司（13%-85%）或阿昔替尼（2%-89%）。
在 RCC 辅助治疗中，舒尼替尼的使用率最高（54%），其次是雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORis，27%），免疫疗法的使用率较低（16%）。
指南针对晚期/转移性 RCC 提出了不同的建议。对于晚期/转移性透明细胞RCC（最常见的亚型）的一线治疗，指南推荐使用mTORis（低风险患者使用依维莫司）（印度，2016年）；高风险患者使用临床研究入组，中低风险患者使用TKIs（中国，2019年）；或基于生存率优于舒尼替尼的免疫疗法；还建议调整剂量以控制TKI的毒性（香港，2019年）。辅助治疗方面的情况较为稳定，但最佳实践尚不确定。在患者特征方面没有发现明确的趋势。
本系统综述发现，亚太地区（APAC）缺乏有关免疫疗法等创新疗法用于肾细胞癌的真实世界证据，也缺乏纳入创新疗法新数据的最新指南；这表明这些指南可能无法反映该地区不断变化的情况。
1. Cancer. 2023 Sep 1;129(17):2603-2609.
2. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
3. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):929-938.
4. Int J Urol. 2023 Sep;30(9):705-713.
5. Front Oncol. 2023 Aug 16:13:1223282.
6. Expert Rev Anticancer Ther. 2023 Jul-Dec;23(8):853-863.
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审批编号：MI-PD1-5307-CN
到期日期：2024-11-29
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