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张巧花教授：大型临床安全性数据分析，新一代BTKi泽布替尼能否为B细胞恶性肿瘤患者带来更好的临床获益？

2023年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）于近日在美国波士顿成功举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。本次会议上，来自美国的学者Jennifer R. Brown教授等报道了最新的回顾性分析，纳入10项临床研究安全性数据，其中包括泽布替尼VS伊布替尼的头对头研究，旨在探讨泽布替尼在B细胞恶性肿瘤中的安全性与耐受性。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心张巧花教授针对该研究结果进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景

Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗。第一代BTKi伊布替尼的临床应用受到其自身药物毒性的限制，包括脱靶效应导致的心血管和胃肠道副作用以及皮疹。泽布替尼是一种强效且高选择性的下一代BTKi,其设计目的是通过最大化BTK靶点占用率和最小化脱靶效应来提高药物耐受性。既往已有研究纳入6项临床试验，在总计779例患者的数据汇总分析中，泽布替尼的耐受性总体良好，且安全性一致。本研究为一项最新的安全性数据汇总分析，纳入了来自10项临床研究的1,550例患者，其中包括2项直接对比泽布替尼和伊布替尼临床疗效及安全性的研究。

研究方法

表1列出了本研究纳入的临床试验(N=10)。本研究纳入了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤和其他B细胞恶性肿瘤的患者，其中，ASPEN(队列1)和ALPINE是泽布替尼VS伊布替尼的头对头研究。

表1 临床试验列表

图片1.png

本研究使用MedDRA首选术语总结治疗期间出现的不良事件(TEAE)。使用分组术语定义特殊关注的不良事件(AESIs),AESIs包括贫血、心房颤动/心房扑动、出血、高血压、感染、中性粒细胞减少症、第二原发恶性肿瘤和血小板减少症。另外，研究人员评估了TEAE的发生率、暴露校正的发生率(EAIRs)以及AESIs的患病率随时间的变化。

研究结果

患者人口统计学和临床特征:
总共有1,550例患者接受泽布替尼治疗，422例患者接受泽布替尼治疗。在所有接受泽布替尼治疗的患者中，中位治疗暴露时间为34.4个月;其中45.0%的患者接受了≥36个月的泽布替尼治疗(表2)。

导致剂量调整的最常见不良事件是感染。在泽布替尼治疗组中，7.3%的患者死于TEAE。其中大多数(3.7%,n=57例)是由感染引起的，包括与新冠病毒相关的不良事件。在直接比较的临床试验人群中，泽布替尼组因心脏相关不良事件导致的死亡率低于伊布替尼组(0.2% vs 1.7%)。

表2 不良事件统计

图片2.png

泽布替尼的安全性和耐受性：
在接受泽布替尼治疗的患者中，最常见的非血液学TEAE是上呼吸道感染和腹泻(图1)。最常见的3级以上TEAE是肺炎(8.4%)和高血压(8.1%)。49.2%接受泽布替尼治疗的患者出现了严重不良事件。在合并泽布替尼治疗组中，≥5%的患者中出现严重TEAE为肺炎(8.2%)。

图片3.png 图1 泽布替尼组常见的TEAE

AESIs：
在ASPEN/ALPINE研究对比分析中，除中性粒细胞减少外，泽布替尼组的AESIs(包括感染)数值上低于伊布替尼组(图2),泽布替尼组的心房颤动和感染不良事件发生率显著低于伊布替尼组(P<0.0001和P=0.0098)。除ALPINE外，泽布替尼治疗高血压的发生率均较低(合并发生率<0.5人/100人-月)，各研究发生率一致。

图片4.png 图2 EAIRs发生率

在ASPEN/ALPINE研究对比分析中，伊布替尼组高血压倾向随时间增加，而泽布替尼组高血压保持相对稳定。随时间推移，泽布替尼组心房颤动发生率仍低于伊布替尼组。

总结

以上汇总安全性分析显示，对于TEAE一般为轻度至中度的B细胞恶性肿瘤患者，泽布替尼的耐受性良好。与伊布替尼直接比较，泽布替尼组停药相关的TEAE或心脏TEAE的发生率更低。泽布替尼组心脏相关死亡率也低于伊布替尼组(0.2% vs 1.7%),这与ALPINE III期研究结果一致。与伊布替尼直接比较，泽布替尼组不良反应发生率更低，特别是高血压和心房颤动/扑动。

本汇总分析中，高血压发生率很大程度上受ALPINE研究数据影响，与其他泽布替尼研究相比是一个异常值。尽管ALPINE研究高血压发生率较高，但心脏事件(如心房颤动/扑动)发生率与其他泽布替尼研究一致且较低。

另外，本研究显示，不良事件发生率呈时间依赖性下降趋势，未出现新安全信号。由于BTKi用于多数B细胞恶性肿瘤患者，多数患者需长期用药，因此，BTKi的长期耐受性和较低停药率十分重要。这项研究结果支持泽布替尼作为B细胞恶性肿瘤患者长期治疗方案。

大咖点评

张巧花

二级教授、主任医师、硕士生导师

山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。

张巧花教授：在这项关于泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的安全性汇总分析中，我们看到了一些积极的数据。研究涉及了一个相当大的患者群体，共有1,550例患者接受了泽布替尼治疗，其中有近一半的患者接受了三年或更长时间的治疗。这为我们提供了关于泽布替尼长期耐受性的宝贵信息。

值得注意的是，导致剂量调整的最常见不良事件是感染，这在免疫系统受损的患者中并不意外。然而，泽布替尼治疗组中由于治疗相关不良事件（TEAE）导致的死亡率为7.3%，且多数死亡事件与感染有关，这需要我们进一步关注和管理。泽布替尼的心脏相关不良事件和死亡率显著低于伊布替尼组，这与ALPINE III期研究结果一致。这一点对于临床医生在选择治疗方案时具有重要的指导意义，特别是对于那些有心血管风险的患者。

本分析还显示了泽布替尼在处理高血压和心房颤动/扑动方面的优势，这些通常是与BTK抑制剂相关的关键不良反应。虽然ALPINE研究中泽布替尼治疗的高血压发生率较高，但这可能是个异常值，因为在其他研究中泽布替尼的高血压发生率一致较低。此外，不良事件发生率随时间呈下降趋势，未出现新的安全信号，这增加了泽布替尼作为长期治疗方案的吸引力。

这项关于泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的安全性汇总分析提供了有价值的信息。但是我们也需要注意到其局限性：
1. 研究设计存在异质性，入组标准不同，可能影响结果的可比性。
2. 由于研究的回顾性特点，可能存在信息偏差和遗漏。
3. 研究中，泽布替尼的剂量和使用时间等都有所不同，这可能会影响到药物的耐受性和效果。

尽管存在上述局限性，但这项研究还是为我们提供了关于泽布替尼在治疗B细胞恶性肿瘤中的长期安全性和有效性的重要信息，支持了泽布替尼作为B细胞恶性肿瘤患者长期治疗方案的选择。然而，对于特定的患者群体，如老年人、有严重并发症或合并症的患者，或有特定基因突变的患者，泽布替尼的安全性和有效性还需要进一步的临床研究来证实。

参考文献

Jennifer R. Brown1, Susan M, et al.
Characterization of the Safety/Tolerability Profile of Zanubrutinib and Comparison With the Profile of Ibrutinib in Patients With B-Cell Malignancies: Post Hoc Analysis of a Large Clinical Trial Safety Database.2023iwCLL.
Abstract 1550104

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年12月08日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年12月08日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

与伊布替尼直接比较，泽布替尼组停药相关的TEAE或心脏TEAE的发生率更低。

2023年12月08日

张毅

皖南医学院第二附属医院 | 肿瘤内科

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