为了更加贴近临床疑难病例会诊的需求，依托不同学科的专家团队，搭建一个全面而多元化的会诊平台，积极探索创新的诊疗方案。2023年11月25日，长三角区县血液联盟大咖云会诊（第九期）如期而至。本次会诊由上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授领衔，汇集了数位血液疾病领域的资深专家，在上海市静安区闸北中心医院周帆教授的主持下展开深入的讨论和交流。秉持创新思维，多维度发力，多学科合作，不断探索，致力于为患者提供更加精准、个性化的诊疗方案。
会议致辞
三角区县血液联盟（以下简称“联盟”）成立于2019年11月，致力于推动长三角区县医院血液肿瘤疾病的规范诊疗与推广，以减轻患者的疾病诊疗负担，并提高该地区医院对血液疑难疾病的诊治水平。在过去的三年多的时间内，联盟针对不同类型的血液恶性肿瘤疾病举办了多次线上与线下学术交流活动。同时，联盟成员单位也扩大至50多家，为长三角区县血液疾病领域的医疗同质化发展和区域医疗水平的提升发挥了积极的推进作用。大咖云会诊是三角区县血液联盟重要的学术活动之一，前八期的每一期线上观看人数均超过2万次。本次第九期会诊共收集了6例病例，并邀请各位专家大咖进行线上会诊，为更多的血液病患者剖析制定更合适的诊疗方案。
大咖云端会诊
病例一：ETP-ALL诊治中鉴别诊断与治疗方案的选择
分享专家：邱迪教授 浙江省诸暨市人民医院
讨论专家：余润泉教授、邹德慧教授、徐卫教授、傅卫军教授、李小秋教授
病例概要：一例诊断为早前T细胞急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）的患者，维奈克拉联合阿扎胞昔、高三尖杉酷碱作为首个治疗方案治疗后获得部分缓解（PR）疗效不够理想。第二个疗程开始采用维奈克拉联合阿扎胞昔、去甲氧柔红霉素治疗，获得骨髓完全缓解（CR），但白血病MRD持续阳性。专家们针对患者后续治疗选择展开讨论。
余润泉教授：患者ETP-ALL的诊断有待商榷。根据2016年WHO定义，ETP-ALL是介于干细胞和定向祖细胞之间的一种恶性肿瘤类型。目前，临床上诊断ETP—ALL主要依赖于免疫表型特征，包括肿瘤细胞具有T淋母细胞特点、早期胸腺细胞的表达、T淋巴细胞的表达以及少量的髓系表达等。然而，在该病例中，患者的免疫表型特征与ETP的诊断标准不完全符合，存在一些异于ETP的特征。因此，这位患者更可能被诊断为混合表型急性白血病（MPAL），而非ETP-ALL。
傅卫军教授、邹德慧教授：虽然该患者缺少CD1a这一免疫标记，但从其他标记的表达情况来看，可能符合ETP的诊断标准。从治疗效果来看，我们需要兼顾淋系和髓系方案，而且这位患者可能对髓系药物更敏感。如果有条件，进行异基因造血干细胞移植治疗也是一个可考虑的方案。
李小秋教授：ETP-ALL在WHO的分类是归属T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，是T细胞母细胞阶段同时伴有一些干细胞和髓系的分化。通过对ETP-ALL表型、流式和免疫组化的界定，我们可以确定其特征。ETP-ALL首先具有T淋母细胞表型，表达CD3、TdT、CD7，但通常CD5下调。此外，ETP-ALL通常不表达CD8和CD1a。ETP-ALL还会表达一些干细胞标志物如CD34，并且可能表达一个或多个髓样细胞标志物，如CD11b、CD13、CD33，但通常MPO的表达较低甚至完全阴性。虽然通常认为MPO阴性是诊断ETP-ALL的标准，目前，诊断ETP-ALL时，MPO阳性的阈值为3%，即低于3%时才考虑为ETP-ALL。
然而，ETP-ALL和MPAL之间的区分实际上是人为设定的。ETP-ALL的诊断标准非常严格，要求MPO表达 低于3%。但对于高于3%的情况，是否就可以判定为混合表型并非完全合适，这一点一直存在争议。目前，世界各地的医学界仍未就此达成共识。
总体而言，这位患者可以诊断为ETP-ALL。患者表达了T细胞的特征，如TdT阳性和CD3阳性，同时还表现出一些髓样标志物，如CD34阳性。而MPO阴性，CD33阳性。因此，总体上符合ETP-ALL的特征。但是需要注意的是，MPAL与其在生物学上密切相关。因此，在诊断中需要权衡T淋巴母细胞和髓样证据的重要性，这就是血液学家所说的积分系统。
病例二：一例腮腺边缘区淋巴合并骨髓克隆性T淋巴细胞的诊疗思考
分享专家：包维莺教授 上海市松江区中心医院
讨论专家：余润泉教授、邹德慧教授、徐卫教授、傅卫军教授、李小秋教授
病例概要：患者以胸闷、气促起病，表现为大量胸腔积液，心包积液，腹腔积液，骨髓提示CD5-CD10-的克隆性B淋巴细胞，淋巴结活检提示淀粉样变，免疫固定电泳证实M蛋白为IgM-κ型，患者BNP明显升高，心脏彩超提示双房增大，左室壁增厚，心包积液；肾功能不全，患者无高血压糖尿病基础疾病，考虑心脏及肾脏受累可能，诊断考虑边缘区淋巴瘤（MZL）合并淀粉样变性。就患者的诊断和有效的治疗方案进行了讨论。
徐卫教授：根据描述，该病例的首要特征是浆膜腔积液引起的疾病。尽管骨髓中没有发现浆细胞，但有一群细胞形态上类似于浆细胞，流式细胞分析发现了一些克隆B细胞。进一步分析CD5、CD10和 CD103等标记物的阴性结果，初步判断可能是华氏巨球蛋白血症（WM）或MZL。然而，MYD88和CXCR4的二代基因测序结果均为阴性，分析结果排除了WM，更可能为MZL，但还没有确凿的证据。此外，还需要确定浆膜腔积液与系统性淀粉样变之间是否存在直接关系。如果浆膜腔积液是由MZL引起，则针对MZL的治疗非常重要；如果是原发性淀粉样变，则治疗重点在于淀粉样变。
邹德慧教授：首先患者并不能完全排除WM的诊断，在相关基因低表达的情况下，可能需要使用PCR等方法提高敏感性。对于该患者来说，血象无明显异常，但出现大量浆膜腔积液，并且肾脏表现主要为蛋白尿，淀粉样变性的可能性较大。。此外，还需要建立淀粉样变性与目前B细胞克隆性疾病的相关性，并确定最可能的疾病类型，以便选择相应的治疗方案。对于治疗而言，如果克隆浆细胞引起的，Dara可能是最推荐且快速起效的药物。如果是由克隆B细胞引起的，则需要针对B细胞疾病制定更合适的方案。最后，对于这位患者来说，B细胞克隆负荷非常低，无明显的淋巴结和脏器肿大，只存在于骨髓中。对于这种负荷较小的B细胞克隆疾病，需进一步考虑多浆膜腔积液和脏器损伤的原因。可进行胸水引流行流式和细胞学检查，以获取更多证据。
傅卫军教授：从临床角度分析患者的病情，主要表现为心脏功能损害、广泛的胸腔积液和淀粉样变性的可能性。患者可能为小B细胞淋巴瘤，导致了淀粉样变性和心脏损害，最终导致其死亡。在治疗方面，需要快速起效且对心脏没有很大的副作用的可耐受方案，建议使用苯达莫司汀减量联合利妥昔单抗，或者地塞米松联合CD20单抗再加上蛋白酶体抑制剂治疗方案。
余润泉教授：有3个问题还需进一步明确：
1、多浆膜腔积液是漏出型还是渗出型？除了进行培养以外，还需要进行常规和生化检查。
2、是否存在心肌淀粉样变性？在进行超声检查时测定间隔的厚度，如果间隔厚度超过13毫米，则需要高度怀疑是淀粉样变性引起的心功能受损。
3、能否排除淀粉样变性L的可能性，而不仅仅是淀粉样变性A？
李小秋教授：针对这个病例诊断不赞成使用“淀粉样变性”术语，只能诊断为小B细胞淋巴瘤伴有免疫球蛋白沉积。淀粉样变性是指免疫球蛋白轻链呈直线、纳米程度沉积，并具有特定的三维结构，需要通过刚果红染色和偏振光显微镜检查才能确认。若不符合上述条件，则应根据WHO分类命名为单克隆免疫球蛋白沉积病。此外，小B细胞淋巴瘤伴有免疫球蛋白沉积也可能与浆细胞肿瘤或淋巴瘤相关，而大量的免疫球蛋白的沉积会导致器官损害。区分MZL和淋巴浆细胞淋巴瘤的方法包括形态学（淋巴浆细胞淋巴瘤基本不破坏淋巴结结构，而MZL淋巴结结构部分破坏，淋巴窦消失）和分子学特征（MYD88，CXCR4）等。
病例三：获得性凝血功能障碍伴免疫异常、广泛骨质破坏原因不明
分享专家：韩曦瑶教授 上海市第五人民医院
讨论专家：余润泉教授、李剑教授、李小秋教授
病例概要：老年男性患者，以“头晕乏力伴纳差”起病。实验室检查提示中度贫血，肝功能和凝血功能明显异常伴免疫异常，PET-CT提示广泛骨质破坏，SUVmax 2.4-6.6。期间出现过低血容量性休克，进行了抗感染、保肝、替代治疗（血浆、冷沉淀等）、抑制免疫和营养支持等治疗后好转。就患者的免疫异常的始动因素、凝血功能异常、低血容量性休克和广泛骨质破坏等原因进行了讨论。
李剑教授：初步观察和分析显示，这位患者可能患有继发性慢性弥散性血管内凝血（DIC）。凝血方面的指标显示典型的纤维蛋白原亢进型慢性DIC，同时D-二聚体和血小板也较高，患者没有明显的出血症状，整体上符合慢性DIC的临床表现。此外，患者还出现多发性骨质破坏和高碱性磷酸酶水平。从这些角度看，肿瘤转移是导致慢性DIC的最常见原因。另外，还需要考虑是否存在血管病变，如血管瘤、动脉瘤以及卡梅综合征等。对于这位患者，建议考虑以下几点：首先，是否需要进行抗凝治疗，因为纤维蛋白原和凝血功能异常，D-二聚体持续升高，可以考虑给予小剂量抗凝治疗，可能对慢性DIC有帮助。其次，是否有条件进行局部骨髓穿刺和活检，以确定病因。
余润泉教授：同意李剑教授的判断并建议使用低分子肝素治疗，直到D-二聚体恢复正常。另外，该病人还存在全身多处骨骼损害的问题，PET/CT结果显示其SUV大于2.5，可能是多发性骨髓瘤（MM）或转移性肿瘤。关于出血的原因，结合患者的情况，最有可能是脾脏破裂。因为出血量较大，而且脾脏破裂后可能自发愈合，所以再次检查时未发现出血源。考虑到病人的脾脏异常肿大，脾脏破裂的可能性很高。
李小秋教授：建议取骨病灶进行活检。
病例四：一波三折——单核细胞增多为哪般？
分享专家：叶隽教授 蚌埠市第三人民医院
讨论专家：余润泉教授、邹德慧教授、徐卫教授、傅卫军教授、李小秋教授
病例概要：老年女性患者，“因发热伴咳嗽2周”入院。血常规示全血细胞减少，血液科最终诊断血管免疫母细胞淋巴瘤伴B细胞克隆性增生 IPI 4分，miniCHOP方案治疗四个周期。针对患者诊断和治疗方案等进行讨论。
邹德慧教授：在这个病例的诊断过程中，首先考虑的是骨髓相关检查。然而，缺乏组织病理依据使淋巴瘤诊断不够准确。对于T细胞淋巴瘤的诊断，需要综合形态、结构、免疫组化以及遗传和分子标记等综合病理学信息，这样才能更全面、准确地进行诊断。该患者既有B细胞克隆性证据，也有T细胞克隆性证据。然而，血管免疫母T细胞淋巴瘤的诊断依据不足，CD10阴性、BCR6少数阳性或阴性，而且NGS未显示典型的基因改变。此外，该病例也未表现出典型的血管免疫母T细胞淋巴瘤的临床特征。
徐卫教授、余润泉教授、傅卫军教授：同意邹教授的意见。患者使用mini-CHOP治疗效果良好，纠正了低蛋白血症和全血细胞减少。对于该患者，可以计划进行四个周期化疗，并考虑维持治疗，如西达本胺。但该患者由于诊断还不确定，无法确定西达本胺是否有效。在探讨单核细胞增高的原因时，需要注意老年淋巴瘤患者容易合并其他血液系统疾病，尤其是伴有全血细胞减少的情况可能伴发MDS。考虑到该患者有全血细胞减少，需要进一步鉴别是否伴发MDS。
李小秋教授：该病例的临床表现与典型的血管免疫母不太相符。通常血管免疫母主要表现为淋巴结受累，而该患者只有骨髓受累。此外，该患者没有皮疹，而许多血管免疫母患者通常表现为皮肤损害，淋巴结受累出现较晚。
另外，PCR提示的基因重排克隆性并不是最可靠的证据，免疫表型和分子表型也并不完全支持诊断。免疫活检结果显示T细胞增多，CD5和CD2占比达到35%，EBV也呈阳性。从表型上来看，不能排除T细胞增殖或肿瘤的可能性，所以该病例的诊断仍不明确，甚至无法确定是肿瘤还是反应性T细胞增生。
病例五：一例HIV合并AML伴髓系肉瘤
分享专家：詹其林教授 上海市公共卫生临床中心
讨论专家：余润泉教授、李剑教授、邹德慧教授、李小秋教授
病例概要：男性患者，因“发现肛周肿物2月”入院。既往艾滋病2年。诊断为AML-M2。予IA诱导方案2周期达到CR，患者免疫缺陷人群，化疗期间多次重度骨髓抑制，继发肺部感染、肠道真菌感染及败血症；疫情原因停化疗4月后复发，再次大剂量阿糖胞昔化疗骨髓CR，化疗期间病情进展出现新病灶(颞部占位)，出现单侧听力消失、面瘫，活检病理回报髓系肉瘤；采用MA化疗1次即达到PR，治疗及时，恢复听力；后续MA化疗3次，现患者病情进入平台期，骨髓缓解，颅内病灶稳定，未能进一步缩小，不影响生活质量，带瘤生存。探讨患者后续治疗策略。
李剑教授：近年来，HIV合并髓系肿瘤的患者呈逐年增多趋势，髓系肿瘤出现的病因目前还不清楚。对于本例患者，虽然AML的危险分层为低危型，但其伴t(8;21)容易发生髓外病变，并且易出现髓外复发。这位患者的髓外病灶比较特殊，贯通了局部的颅骨，符合实质型的受累。治疗方案则应根据患者及家属的治疗目标来确定，如果要根治肿瘤，则需考虑进行异基因造血干细胞移植，可以选择强化巩固化疗方案——克拉曲滨联合阿糖胞苷化疗加局部放疗，在移植前尽可能达到缓解的状态；如果以姑息维持为主，则可以考虑局部放疗解决现有症状问题，或者维奈克拉联合阿扎胞苷维持治疗策略。
余润泉教授：考虑到患者颅内病变以及血脑屏障的透过性，可以适当调整剂量，以提高耐受性。关于是否进行鞘内注射，因其主要针对脑膜，可能对该患者的作用有限。如果用其他可以穿过血脑屏障的治疗方法，最好避免鞘内注射。
病例六：一例弥漫大B细胞淋巴瘤的病例会诊
分享专家：陈海敏教授 上海市静安区闸北中心医院
讨论专家：余润泉教授、李剑教授、邹德慧教授、徐卫教授、傅卫军教授、李小秋教授
病例概要：老年虚弱中枢DLBCL患者，R-miniCHOP方案治疗2程+鞘注甲氨蝶呤12mg。化疗期间并发肺部感染，R治疗一程+奥布替尼一周期。此后Pola-R-CHP治疗2程后出现休克，再行地塞米松+奥布替尼+环磷酰胺治疗。探讨此类患者的治疗注意事项以及后续治疗策略。
余润泉教授：老年虚弱患者需要先确定是unfit还是Frail。对于Frail患者，ECOG 2分体能状态可以作为判定标准。这位患者介于unfit和frail之间，姑息性放疗对于其而言可能是一种有效的治疗方式，特别是对于放疗敏感的淋巴瘤，可以用1200～1800Gy。同时，还可以辅助性治疗，如使用BTK抑制剂药物，能透过血脑屏障，可能对患者有所帮助。
李剑教授：此患者的基础疾病比较多，包括类风湿、肺纤维化和ITP，肿瘤高危因素为non GCB，中枢受累。治疗方案需要考虑是治愈还是姑息，目标不同，治疗方案也会不同。如果以姑息为主，可以考虑局部放疗缓解症状，并延长生存。
徐卫教授、傅卫军教授：经过两个疗程的R-miniCHOP和两个周期Pola- R-CHP治疗后，患者肿瘤改善效果不够显著。需要进一步明确是否可以添加靶向药物联合治疗，并最好通过NGS测序结果进行指导。例如，如果患者具有明确的MCD亚型分子特征，可以考虑添加BTK抑制剂，特别是对于中枢部位的受累可能效果更好。此外，还应考虑其他靶向药物的联合或根据存在的机制进行治疗。如果没有机会使用靶向药物或缺乏充分依据进行联合治疗，放疗可能是后续治疗中对该患者有效的手段。
邹德慧教授：对于年龄较大且虚弱的患者，可以考虑Chemo-free方案，如利妥昔单抗联合适量BTK抑制剂和来那度胺等。对于身体状况较好的患者，可以考虑R-miniCHOP加上常规剂量的塞替哌，并进行NGS检测。不同患者的选择因个体差异而异。随着医学的进步，有越来越多的治疗手段可供选择，如双抗和CAR-T细胞疗法。通过适当治疗改善患者情况后，可以在更早的时机介入这些手段。
会议总结
余润泉教授在会议尾声进行大会总结：在本期病例会诊中，通过各位专家的共同努力，多个病例已经收获了专业诊疗建议，但有些病例仍然充满挑战，引发临床医生深入的思考；希望未来继续通过病例分享的方式，将临床理论与实践相结合，召集领域内专家共同探讨，从中积累更为丰富的诊疗经验，提高我国血液诊疗水平，最终为血液肿瘤患者谋福祉。
临床会诊专家
病理中心专家
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