伯基特淋巴瘤（BL）是一种具有高度侵袭性的B细胞淋巴瘤。其常见于儿童和青少年，但仅占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%。BL累及部位广泛，尤其是结外部位包括骨髓、中枢神经系统（CNS）等。大部分BL患者可通过多药联合的免疫化疗手段获得缓解，但高危患者经过治疗后的生存结果仍较差。一项由来自阿姆斯特丹大学医学中心的Martine E D Chamuleau教授等人报告的研究显示，DA-EPOCH-R 治疗方案或可改善高危BL患者的预后。【肿瘤资讯】特此整理，以供学习
研究背景
BL是一种罕见的侵袭性 B 细胞肿瘤，与 MYC 致癌基因易位到免疫球蛋白启动子有关。在成人低风险BL且无如乳酸脱氢酶过高、WHO表现状态评分为2或以上、III 期或 IV 期、肿块大小 10 厘米或以上等风险因素的患者中，其 2 年总生存率（OS）可达 100%。相比之下，具有高危风险因素的患者 2 年OS仅为 70%~75%。 既往一项对比DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱[oncovin]、环磷酰胺、多柔比星[羟基柔红霉素]和利妥昔单抗）和高强度化疗方案的研究显示，在接受 DA-EPOCH-R 治疗的高危患者中，其 3 年无进展生存（PFS）率为95%（95% CI，75%~99%）。而在后续的多中心随访研究中，患者4年无事件生存（EFS）率为 82%（95% CI，73%~89%）。目前研究尚未进行比较不同化疗方案的随机对照试验。
HOVON/SAKK 127试验是一项在高危BL患者中对比高强度的R-CODOX-M/R-IVAC方案和低强度的DA-EPOCH-R方案疗效和安全性的试验。该试验旨在验证既往报告的DAEPOCH-R方案在随机环境中是否同样具有PFS优势。由于DA-EPOCH-R疗法不含大剂量CNS渗透性药物（如甲氨蝶呤和阿糖胞苷），因此研究者排除了CNS受累的患者。此外，研究者延用了在 R-CODOXM/R-IVAC 组首次前瞻性试验中使用到的对高危疾病的定义。
研究方法
本研究为研究者发起的多中心、开放标签、随机3期研究。研究纳入的患者年龄为18~75岁的新诊断高危BL且未累及CNS。患者被随机分配至R-CODOX-M/R-IVAC治疗组（2个周期）或DA -EPOCH-R 治疗组（6个周期）。65 岁以上的患者将接受剂量调整后的 R-CODOX-M/R-IVAC治疗。除泼尼松龙为口服药物外，其他药物均为静脉注射。患者还接受了4次CNS鞘内注射的阿糖胞苷（70mg）和4次甲氨蝶呤（15mg）。研究者按中心、白血病情况和HIV阳性率对患者进行分层。研究主要终点是PFS。所有分析均遵循改良的意向治疗原则，但这其中不包括随机分配的且在研究开始时发现有CNS受累或被诊断为非BL的患者（EudraCT2013-004394-27）。
研究结果
患者情况
2014年8月4日至2021年9月17日，研究共有89例患者入组。其中有84 例患者进行了修改后的意向治疗分析，患者基线特征见表1。在所有纳入分析的患者中，87%（73 例）为男性，患者中位年龄为52岁（IQR 37~64），90%（76 例）为 III 期或 IV 期患者，11%（9例）为HIV 阳性BL患者。根据拟议的伯基特淋巴瘤国际预后指数（BL-IPI）对患者进行分类，21%（18例）为低危患者，46%（39例）为中危患者，32%（27例）为高危患者。在研究方案修订后，R-CODOX-M/R-IVAC组的10例患者和DA-EPOCH-R组的15例患者均在进行随机分配前接受了1个周期的R-CHOP治疗，其中有12例患者在1个周期的R-CHOP治疗后完成了6个周期的DA-EPOCH-R治疗。
在R-CODOX-M/R-IVAC组中，1例患者在治疗开始前拒绝治疗，还有9例患者因病情进展（4例）、毒性反应（4例）和败血症（1例）而中止治疗。有2例患者在治疗期间死亡（1例因病情进展，1例因败血症）。在DA-EPOCH-R组中，有4例患者因病情进展（3例）或感染COVID-19（1例）而中止治疗。R-CODOX-M/R-IVAC组的33例患者和DA-EPOCH-R组的37例患者完成了治疗。
表1.患者基线特征
疗效结果
中位随访时间为28.5个月（IQR13.2~43.7）。R-CODOXM/R-IVAC 组患者的1年和2年PFS率均为76%（95% CI 60%~86%）。而DA-EPOCH-R 组患者的1年和2年PFS率分别为 73%（95% CI，57%~84%）和70%（95% CI，54%~82%）（图 1）。主要结果的预估 HR（未调整）为 1.47（95% CI，0.66~3.28；P=0.34）。在调整了白血病负担和 HIV 阳性率后，患者PFS的预估 HR 为 1.42（95% CI 0.63~3.18，P=0.40）。
图1. 两组患者PFS Kaplan-Meier 生存曲线
在患者的1年OS率方面，R-CODOX-M/R-IVAC组 vs DA-EPOCH-R组为78%（95% CI，62%~88%）vs 80%（95% CI，65%~86%）（图2）；2年OS率方面，R-CODOX-M/R-IVAC组 vs DA-EPOCH-R组为76%（95% CI，60%~86%） vs 75%（95% CI，59%~86）（HR 1.21， 95%CI， 0.53~2.76； P=0.65）。
图2.两组患者OS Kaplan-Meier 生存曲线
两组患者的1年疾病特异性生存率类似，R-CODOX-M/R-IVAC组84%[95% CI，67%~93%] vs DA-EPOCH-R组83%[95% CI，67%~91%]。此外，两组患者2年疾病特异性生存率也较为相似，R-CODOX-M/R-IVAC组82%[95% CI，65%~91%] vs DA-EPOCH-R组80%[95% CI，64%~90%]（HR 1.10, 0.40~3.02；P=0.86，图3)。
图3.两组患者疾病特异性生存曲线
相对于R-CODOX-M/R-IVAC组，DA-EPOCH-R组患者的1年EFS率更高，为66%（R-CODOX-M/R-IVAC组62%；HR 0.84，0.41~1.79；P=0.64])。治疗结束时，R-CODOXM/R-IVAC组和DA-EPOCH-R组分别有34例（79%）和37例（90%）患者进行了PET-CT缓解评估，结果显示两组分别有28例（65%）和27例（66%）患者获得完全代谢缓解（P=0.94）。
安全性结果
在R-CODOX-M/R-IVAC组的34例患者中，共出现了129起3~5级不良事件（AEs）。而在DA-EPOCH-R组的30例患者中，共出现了83起AEs。与DA-EPOCH-R组相比，R-CODOXM/R IVAC组患者似乎出现了更多的感染性AEs（56% vs 34%）。在60岁以上的患者中，接受R-CODOX-M/R-IVAC治疗的患者发生过≥1次3~5级AEs的比例更高（90%[9例] vs 75%[12例])。大多数严重AEs都是感染性的（包括发热性中性粒细胞减少症），而且大多数都发生在 R-CODOX-M/R-IVAC 组（R-CODOX-M/R-IVAC 组n=22 vs DA-EPOCH-R 组n=13 ）。相比于DA-EPOCH-R组，R-CODOX-M/R-IVAC组患者接受红细胞输血的中位次数更高（5次 vs 1次；P<0.0001；表2])。同时，R-CODOX-M/R-IVAC组患者输注血小板的中位次数也更高（2 次 vs 0 次 ;P<0.0001])。R-CODOX-M/R-IVAC组有2例患者死亡（1例死于感染[与治疗相关]，1例死于疾病进展[与治疗无关]），DA-EPOCH-R 组有1例死亡（COVID-19 感染[与治疗有关]）。
表2.患者在治疗期间需要的支持性护理
结论
本研究为多中心随机研究，旨在探索两种不同的免疫化疗方案（高强度的R-CODOX-M/ R-IVAC 与低强度的DA-EPOCH-R）治疗高危BL患者的疗效差异。结果表明，与R-CODOX-M/R-IVAC相比，DA-EPOCH-R治疗并不能带来更好的完全代谢缓解和生存率。但患者接受DA-EPOCH-R治疗后的毒性反应更小，对支持治疗的需求也更少。DA-EPOCH-R治疗组的缓解率和生存结果与R-CODOX-M/R-IVAC组相似。但由于研究结束过早，试验的效力较小，这一结果尚未最终确定。
虽然研究者无法证明 DA-EPOCH-R 治疗的优越性，但这项研究仍旧提供了宝贵的信息。首先，两种治疗方案都是可行的。在 91% 的治疗周期中，R-CODOX-M/R-IVAC 为全剂量给药，而DA-EPOCH-R 的剂量递增也与之前公布的数据相似，这反映了实际治疗方案与计划治疗方案基本保持一致。其次，与 DA-EPOCH-R 组相比，R-CODOX-M/R-IVAC 组患者出现了更多的毒性反应。 最后，与接受 DA-EPOCH-R 治疗的患者相比，接受 R-CODOX-M/R-IVAC 治疗的患者需要更多的支持性护理，住院时间也明显更长。
结合两个治疗组，WHO 表现状态评分为 0 与患者更好的OS和PFS显著相关（Kruskal Wallis 的 P=0·02 和 P=0·01）。两组60岁以上患者的OS无差异。根据 BL-IPI 评分界定的高危疾病在2个治疗组中均无预后价值，这可能是由于研究纳入人数较少。在高危 BL-IPI 患者中，两种治疗方案的结果没有显着差异。
除了过早结束治疗和用于亚组分析的人数较少之外，这项研究还存在一定的局限性。虽然所有完成治疗的患者的中位随访时间超过24个月，总随访时间超过12个月，但随访时间仍然太短，无法评估治疗的长期毒性。
总之，虽然现有的数据未体现出DA-EPOCH-R 方案疗效方面的显著优势，但其毒性作用较小，患者需要的支持治疗也明显较少。对于无CNS受累的高危BL患者来说，DA-EPOCH-R 治疗是一种有效且毒性较小的治疗选择。
R-CODOX-M/R-IVAC versus DA-EPOCH-R in patients with newly diagnosed Burkitt lymphoma (HOVON/SAKK): final results of a multicentre, phase 3, open-label, randomised trialChamuleau, Martine E D et al.The Lancet Haematology, Volume 10, Issue 12, e966 - e975
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