胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将是未来主要发展趋势。全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究——TOPAZ-1研究开启了免疫一线治疗的新篇章。
《例例非凡》——胆道肿瘤临床病例解析，从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肝胆胰外科车旭教授团队分享了2例晚期肝内胆管癌（ICC）病例：2例男性患者确诊ICC后，均接受了度伐利尤单抗+靶向药物+化疗一线治疗和度伐利尤单抗+靶向药物维持治疗，治疗过程中观察到了显著疗效。2例患者经2周期治疗均快速达到部分缓解（PR），病例1患者在维持治疗阶段实现完全缓解（CR），肿瘤标志物CA199持续下降，无进展生存（PFS）已达1年；病例2患者在治疗5周期时即达到CR，之后复查持续维持CR，且该患者的甲胎蛋白（AFP）持续下降。2例病例提示，在度伐利尤单抗+化疗基础上联合靶向治疗，为晚期ICC患者带来了显著肿瘤缓解和更长生存希望。
病例介绍
病例分享
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肝胆胰外科
国际肝胆胰协会（IHPBA）会员
亚太肝胆胰协会 （A-PHPBA）会员
美国胰腺协会（APA）会员
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会第三届委员
中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会 青年学组青年委员
中国抗癌协会胰腺分会 委员
广东省基层医药学会肝胆胰微创分会委员
广东省器官医学与技术学会肝癌多学科综合治疗专委会 常务委员
广东省抗癌协会胰腺分会 青年委员
深圳市医师协会肝胆胰肿瘤专业委员会常务委员、秘书长
深圳市抗癌协会肝癌专业委员会 委员
基本情况
患者，男性，65岁。
初诊情况：2022-10-20因上腹不适当地就诊，2022-10-20彩超提示：肝内多发实性占位病变，性质待查，考虑转移瘤？2022-10-25 APF 23IU/ml，CA199 3054U/ml。2022-10-28上腹部CT平扫+增强提示：肝内多发灶，考虑恶性肿瘤可能大，其中肝右叶下段肿物，肝细胞癌（HCC）不除外，余部病灶考虑转移可能；腹腔、腹膜后多发稍肿大淋巴结。2022-11-01就诊我院。
既往史：病毒性肝炎病史20年，规律治疗后抗原转阴。
体格检查：KPS 100分；ECOG 0分；Child-Pugh评分5分，A级。
辅助检查
实验室检查：AFP 33.26ng/ml，CA199 2640U/ml，PIVKA-II阴性。
2022.11.7 影像学检查：MR提示，肝癌可能性大，肝内弥漫多发转移瘤；门脉左支及其分支、肝左静脉、肝中静脉显示欠具体，不除外肿瘤侵犯；胃左、肝门区、门腔静脉间、腹膜后及肠系膜区散在稍大淋巴结。
2022.11.9 行腹腔镜下肝部分切除术，病理检查：肝右叶结节，肝分化差的癌，结合形态及免疫表型，符合低分化肝内胆管癌，小胆管型。免疫组化：CA199(3+)，CK18(3+)，CK19(1+)，CK7(3+)，CD34(内皮细胞+)，AFP(-)，Arg-1(-)，GPC3(-)，Hepatocyte(-)，HER2(0)，Ki-67(热点区70%+)，PDL1(22C3；Ventana BenchMark ULTRA)(CPS：0)，PD-L1 Neg(-)。
诊断
1.肝内胆管癌（cT3N1M0）；2.肝继发恶性肿瘤；3.腹腔淋巴结继发恶性肿瘤。
诊疗经过
2022.11.17至2023.06.16 使用度伐利尤单抗+靶向药物+化疗（吉西他滨+顺铂）联合方案治疗8周期。
2023.7.31 行肝动脉灌注化疗（HAIC），灌注药物为吉西他滨+顺铂，之后使用度伐利尤单抗+靶向药物维持治疗。
疗效评估
使用度伐利尤单抗+靶向药物+化疗（吉西他滨+顺铂）联合方案治疗2周期后影像学复查，疗效评估为部分缓解（PR），5周期、7周期复查维持PR。8周期影像学复查：肝左叶体积缩小，未见肿瘤存活；肝S5段包膜下肿物较前体积缩小，伴轻度代谢增高，倾向少许肿瘤残存可能；余肝内及肝外未见明显肿瘤存活表现。
接受抗肿瘤治疗以来，患者的CA199水平持续下降。
追踪随访疗效评估
2023.8.31 MR复查：使用度伐利尤单抗+靶向药物维持治疗后，疗效评估为完全缓解（CR）（mRECIST标准）。
2023.11.17 MR复查：疗效评估为维持CR（mRECIST标准）。
基本情况
患者，男性，64岁。
初诊情况：患者2022-08-22因肝门部胆管癌于外院行肝门部胆管癌根治术+右半肝切除术+门静脉部分切除术+下腔静脉部分切除术伴吻合术，术后病理回报：胆管细胞癌。术后带T管出院，因胆瘘未愈合，未行辅助治疗。2023-01-14于外院复查，增强CT提示肝内复发并肝内转移。2023-01-30于外院拔除T管，2023-02-08出现黄疸，2023-02-15于外院行PTCD，黄疸明显减轻。2023-03-06就诊我院。
既往史：无病毒性肝炎病史。
体格检查：KPS 100分；ECOG 0分；Child-Pugh评分5分，A级。
辅助检查
实验室检查：AFP 2.83ng/ml，CA199 562.7U/ml，PIVKA-II阴性。
2023.03.07MR+2023.03.08CT：1.右半肝+尾状突切除术后改变，术区见包裹性积液，范围约5.8×2.8cm，术区周围、肝门部、肝内多发结节及肿物，考虑肿瘤复发伴多发转移；肝门区病灶侵犯门脉主干伴癌栓形成并门脉海绵样变性；肿块似包绕下腔静脉，局部管腔明显狭窄，受侵？受压变窄？右肾上腺受侵、增粗，周围脂肪间隙模糊；右肾前缘多发絮片状异常信号，倾向转移可能大。2.肝门部、腹膜后多发肿大淋巴结，部分与肝门部病灶分界不清，大者短径约1.2cm，考虑转移淋巴结。3.所及上腹部腹膜弥漫增厚，肝周为著，局部伴异常强化软组织结节形成，倾向腹膜转移。
病理会诊及诊断：病理诊断：(右半肝+尾状突)肝内胆管细胞癌，中-低分化，局部胆管上皮呈高级别上皮内瘤变。可见多灶神经侵犯，未见明确脉管瘤栓，肿瘤累及肝实质及肝门部纤维脂肪组织，肝切缘未见癌。周围肝组织Scheuer评分：慢性肝炎G2，肝纤维化S1。另见肾上腺组织，未见癌。免疫组化：肿物CK7(2+)、CK19 (3+)、CK20(灶+)、MUC-1(3+)、Hepatocyte (-)、Arginase-1(-)、ERG、D2-40均显示脉管。肾上腺SF-1(+)、CK7(-)。
诊断
1.肝内胆管癌（cT4N0M1）；2.肝继发恶性肿瘤；3.腹膜继发恶性肿瘤；4.梗阻性黄疸。
诊疗经过
2023.03.10至2023.08.24 使用度伐利尤单抗+靶向药物+化疗（吉西他滨+顺铂）联合方案治疗6周期。
2023.08.24之后 使用度伐利尤单抗+靶向药物维持治疗。
疗效评估
使用度伐利尤单抗+靶向药物+化疗（吉西他滨+顺铂）联合方案治疗2周期后，CT复查疗效评估为PR。5周期复查MR和CT，疗效评估为CR（RECIST标准）。
2023.10.18MR+2023.10.19PET-CT 复查，PET-CT显示：1.肝右叶后缘线条状代谢增高，肝内病灶未见代谢增高。2.腹部 MRI 所示肝实质低强化结节PET-CT 未见代谢活性。3.腹腔脂肪间隙模糊，肠系膜稍增厚较前减轻，未见代谢活性。4.肝门区、胃左、腹膜后多发淋巴结，较前略缩小，未见代谢活性。疗效评估为CR（RECIST标准）。
2023.03.07至2023.10.17 肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）持续下降，从562.7ng/ml降至14.55ng/ml。
病例点评
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肝胆外科 科室主任，博士，博士生导师
获得2023年“人民好医生•金山茶花计划”优秀典范专家称号。
获得教育部科学技术进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖、华夏医学科技奖三等奖。
国家卫计委加速康复外科专家委员会肝胆胰学组 委员
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会 委员
广东省医学会肝癌分会 副主任委员
深圳市医师协会肝胆胰肿瘤专业委员会 主任委员
中国胆道恶性肿瘤（BTC）的发病率、死亡率均呈上升趋势，疾病负担重，且大多数患者在初诊时已处于晚期。晚期BTC一线化疗为标准方案，但疗效有限，因此临床亟待新的治疗方案改善BTC患者的预后。
TOPAZ-1研究的成功引领了BTC治疗进入免疫时代。TOPAZ-1是12年来全球首个也是唯一*实现晚期BTC患者总生存（OS）、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）三重获益的国际多中心III期临床研究[1]，为BTC的治疗带来了里程碑式的重要突破。基于TOPAZ-1研究的突破性结果，度伐利尤单抗联合化疗已成为国内外权威指南的首选推荐方案。该方案已在美国、欧盟和日本获得批准[2-4]，并于2023年11月7日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线治疗局部晚期或转移性BTC[5]，标志着免疫联合方案治疗进入了新时代。
在免疫联合化疗的基础上，联合靶向治疗晚期BTC的研究也正在进行中。有研究结果显示，该靶免化联合方案具有良好的ORR、DCR和OS，并且整体安全性可控[6]，显示出良好的临床应用前景。2例真实世界晚期ICC病例进一步验证了该联合方案的良好疗效。在病例1中，患者接受该联合方案治疗2个周期后达到PR，8个周期仍维持PR。更令人欣喜的是，在度伐利尤单抗+靶向药物维持治疗阶段实现了CR，并在随后的复查中持续维持CR。病例2是晚期BTC伴转移患者，同样使用该联合方案治疗，2个周期后达到PR，5个周期后实现CR，随后通过度伐利尤单抗+靶向药物维持治疗，维持CR。此外，值得注意的是，患者的AFP持续下降，从562.7ng/ml降至14.55ng/ml。这2例病例的结果证明了在度伐利尤单抗+化疗基础上联合靶向治疗晚期BTC可显著缩小肿瘤，具有出色的抗肿瘤作用。这与前述靶免化联合方案临床研究结果相一致，为未来进一步的探索和研究提供了依据。当然，仍需要进一步研究来确定在使用度伐利尤单抗+化疗基础上，哪些患者需要进一步联合靶向治疗，这需要开展更多深入的临床研究。
*截至2023年11月9日
[1]https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200015
[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-locally-advanced-or-metastatic-biliary-tract-cancer
[3]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/imfinzi-approved-in-eu-for-biliary-tract-cancer.html
[4]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/imfinzi-approved-in-eu-for-biliary-tract-cancer.html
[5] https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2023/11-14-01.html
[6] Shi GM, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 17;8(1):106.
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