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俞文娟教授：泽布替尼+奥妥珠单抗治疗R/R FL患者显示出有意义的疗效和可控的安全性特征

2023年11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

意大利博洛尼亚大学Pier Luigi Zinzani牵头开展了一项II期随机ROSEWOOD研究，旨在评估泽布替尼+奥妥珠单抗（ZO） vs 奥妥珠单抗单药(O)治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤（FL）的疗效和安全性。该研究结果近日发表于Journal of Clinical Oncology^[1]。结果显示：在既往治疗≥2线的复发/难治性FL患者中，ZO联合治疗达到其主要终点，即ORR显著优于O（69% vs. 46%），并表现出有意义的疗效和可控的安全性特征。本文特邀俞文娟教授针对该研究的最新结果进行点评，详情如下。

JCO：泽布替尼+奥妥珠单抗联合治疗R/R FL可获得更优的ORR

滤泡性淋巴瘤（FL）是全球第二常见的非霍奇金淋巴瘤。大多数一线治疗患者采用免疫化疗或利妥昔单抗,可达持续缓解,但也存在连续复发、耐药和组织学转化的情况。奥妥珠单抗+苯达莫司汀已获得批准治疗曾接受过利妥昔单抗方案后的复发/耐药患者。奥妥珠单抗单药治疗复发/难治患者总体反应率（ORR）为45%。基于高反应率,靶向和免疫治疗成为免疫化疗的替代方案,但存在明显毒性。BTK抑制剂目前是B细胞恶性肿瘤重要的治疗策略，一代BTK抑制剂在复发/难治FL患者中的疗效有限。泽布替尼是强效的第二代BTK抑制剂,在复发/难治FL患者中显示良好疗效。泽布替尼+奥妥珠单抗在纳入119例患者的临床研究中耐受性良好, 复发/难治FL患者ORR为72%。本文报道的ROSEWOOD研究旨在评估泽布替尼+奥妥珠单抗与奥妥珠单抗单药在复发/难治FL中的疗效和安全性。

患者特征：该研究自2017年11月至2021年6月纳入了来自17个国家/地区127家研究中心的217例患者，并随机分配至ZO(n=145)或O(n=72)组。数据截止日期为2022年6月25日。中位随访时间为20.2个月。

图片1.png 图1 研究概况

患者的中位年龄为64岁；筛选时114/217(53%)例患者的FLIPI评分较高，179(83%)例为Ann-Arbor III-IV期，35 (16%)例为大肿块(≥7cm)，78 (36%)例乳酸脱氢酶水平升高；123 (57%)例具有高肿瘤负荷。患者既往治疗线数中位数为3。114例(53%)和76例(35%)患者对利妥昔单抗或最近治疗难治；80例(37%)患者在一线治疗后24个月内发生进展（POD24）；214例(99%)患者既往接受过≥1次免疫化疗。ZO组7例患者和O组5例患者既往接受过奥妥珠单抗治疗。

表1 患者基线特征图片2.png

疗效结果：研究在主要分析时达到主要终点。ZO组ICR评估的ORR为69%，显著高于O组的46%，风险差异为23%（P=0.001）；ZO组ICR评估的CR率为39%，优于O组的19%。两组至首次缓解的中位时间均为2.8个月。ZO组仅2例缓解者在>12个月治疗后获得缓解。预定义的亚组中,ZO组与O组的ORR优势没有实质性差异(图2)。在多变量Logistic回归分析中，ICR评估的ORR独立预测因素包括最近一次治疗结束后12个月内疾病进展(否vs是;比值比[OR] 4.7 [95% CI, 2.2～10.1]; P < 0.001)和治疗组别(ZO vs O; OR 2.7 [95% CI, 1.4~5.1]; P = 0.002)。

次要终点方面，ZO组研究者评估的ORR为68%，优于O组（43%）;ICR与研究者的一致率为88%。两组中位至缓解时间均为2.8个月。ZO组未达到ICR评估的中位DOR，O组为14.0个月。ZO组估计的18个月DOR率为69%。ZO未达到ICR评估的中位CR持续时间，O为26.5个月；ZO的估计18个月持续CR率为87%。ZO组ICR评估的中位PFS为28.0个月，优于O组（10.4个月），HR 0.50(P<0.001)。与之前的最后一线系统性治疗相比,ZO组中位无进展生存期更长(28.0个月vs 12.1个月)。24个月估计OS率，ZO组(77%)在数值上高于O组(71%)。

表2 ZO vs. O 疗效

图片3.png

安全性结果：ZO治疗组和O治疗组分别有94%和90%的患者出现治疗相关不良事件。ZO组常见的任何级别非血液学不良事件包括便秘、瘀斑和带状疱疹感染，而发热和输注相关反应在O组发生率更高。ZO组63%的患者出现3级及以上不良事件，O组这一比例为48%。与O组相比，3级以上血小板减少症、肺炎、腹泻和呼吸困难在ZO组更为常见；3级以上中性粒细胞减少症和贫血两组发生率相似。两组患者使用粒细胞集落刺激因子、红细胞和血小板输注的比例相近。

ZO组有4（3%）例患者发生房颤，O组1例(1%)；ZO组5 (3%)例患者报告了高血压，O组有4(6%)例。ZO组出血事件发生率为28%，高于O组(13%)。感染发生率两组相似。ZO组有12 (8%)例患者发生≥1起导致死亡的不良事件，而O组有7 (10%)发例患者。整个研究中，仅1例死亡与研究治疗相关（O组输注后的过敏反应）。ZO组和O组分别有3例和2例患者死于COVID-19。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会第十届委员会青年委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：FL是一类起源于滤泡中心B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）^[2]，是最常见惰性淋巴瘤。我国FL的发病率约占B细胞NHL的8%～23% ，低于欧美地区。FL的临床表现为惰性过程，大多数患者对化疗及免疫治疗敏感，总体预后较好，10年总生存期（OS）约为80%^[3]。但大多数FL患者会复发^[4]，随着疾病反复复发，患者的生活质量下降，生存期不断缩短。

ROSEWOOD研比较了泽布替尼 +奥妥珠单抗（ZO组）与奥妥珠单抗（O组）治疗R/R FL的有效性和安全性。接受二线或以上（包括抗CD20抗体和烷化剂）R/R FL患者（1～3a级）按2:1的比例随机接受ZO或O。中位随访20.2个月，ZO组和O组的总有效率分别为69.0%和46%、CR率分别为39%和19%、18个月DOR率分别为69%和42%，以及mPFS分别为28.0个月和10.4个月（HR 0.50；P=0.0007）。ZO组发生率高于Ｏ组（差异＞5%）的不良事件为瘀斑（6.3% vs. 0%）和带状疱疹感染（6.3% vs. 0%）;Ｏ组高于ZO组的不良事件为发热（13.3% vs. 19.7%）和输注相关反应（2.8% vs. 9.9%）。ZO治疗的R/R FL患者疗效显著，安全性可控，可成为新型治疗选择。

参考文献

[1] Pier Luigi Zinzani， Jiří Mayer，et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma.
DOI: 10.1200/JCO.23.00775 Journal of Clinical Oncology
Published online July 28, 2023.
[2] CARBONE A, ROULLAND S, GLOGHINI A, et al. Follicular lymphoma [J]. Nat Rev Dis Primers, 2019, 5(1): 83.
[3] FREEDMAN A, JACOBSEN E. Follicular lymphoma: 2020 update on diagnosis and management [J]. Am J Hematol, 2020, 95(3): 316-27.
[4] MARCUS R, DAVIES A, ANDO K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma [J]. The New England journal of medicine, 2017, 377(14): 1331-44.

责任编辑：Amiee
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