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王黎教授：MRD指导下，泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗三联方案在r/r CLL疗效如何？

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域最受瞩目的国际学术盛会之一，每年都吸引着来自世界各地的专家学者。2023年第65届ASH年会将于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，会议将公布最顶尖的血液学领域研究摘要，探讨如何改善患者的管理和治疗、探寻新的治疗方案。血液系统恶性肿瘤是少数可能被治愈的癌症类型，但多数患者随着病程的进展，最终会走向复发/难治（r/r），在本次ASH大会上，来自德国的学者探讨了新型三联治疗方案（泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗）在r/r慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的临床疗效与安全性（abstract：1897）。本文特邀上海交通大学附属瑞金医院王黎教授进行点评，详情如下。

研究详情

背景

在CLL中，Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、维奈克拉（venetoclax, ven）和CD20抗体的三联疗法主要作为一线治疗进行了测试，迄今关于其在复发/难治性（r/r）患者中的疗效的数据很少。在这项2期临床试验中，研究人员评估了泽布替尼（zanubrutinib，zanu）、维奈克拉（ven）和奥妥珠单抗（obinutuzumab，obi）联合治疗r/r CLL的临床疗效。为了适应不同治疗前患者的个性化治疗需求，在整个研究期间研究人员进行了基于ctDNA的MRD监测以及基于ctDNA的耐药和驱动突变实时筛查，本研究的治疗持续时间基于可测量残留病变（MRD）的检测结果评定。

研究方法

CLL2-BZAG研究评估了在苯达莫司汀减瘤治疗后，对r/r CLL患者采用obi+zanu+ven的联合疗法。在诱导期，第1周期（第1/2天、第8天和第15天）给予obi三次，第2至第6周期每月给予一次。第2周期开始加入zanu，第3周期开始加入ven，并在5周内逐渐增加剂量。维持治疗包括持续使用zanu和ven，以及每3个月使用一次obi，直到达到深度缓解【外周血（PB）中检测不到MRD（uMRD <10^-4）】，患者维持治疗最长持续24个月。

主要终点是在最终复评（RE，三联疗法治疗6个月后）时，通过流式细胞术（FCM）测定PB中的uMRD率。MRD通过FCM从PB中测量，并通过数字滴定PCR（ddPCR）从血浆中测量患者特异性VDJ重排。uMRD定义为<1 CLL细胞/10,000白细胞（<10^-4），并且检测不到患者特异性VDJ ctDNA。

研究结果

患者特征：2020年11月至2022年10月期间，42例患者被纳入研究，2例≤2个诱导周期的患者被排除出研究方案预先设定的分析人群。中位年龄为64岁（40~82岁），女性占32.5%。40例患者均为r/r型CLL，中位既往接受过1种治疗（范围1~5），18例（45%）患者已接受过BTKi治疗，7例（17.5%）已接受过BTKi治疗，其中5例（12.5%）同时接受过BTKi和BTKi治疗。15例（37.5%）有del（17p）/TP53突变，31例（77.5%）IGHV未突变，38例有信息的患者中19例（50%）为复杂核型。19例（47.5%）接受了苯达莫司汀减瘤治疗，37例（92.5%）完成了6个疗程的诱导治疗，19例（47.5%）已停止以MRD为指导的维持治疗，其中2例因不良事件（AE）提前终止维持治疗。

安全性分析：中位观察时间21.5个月（8.0~35.3个月），共报告445例AE，其中CTC 3~4级90例。2例患者发生致死性AE（COVID-19、COVID-19继发真菌性肺炎）。最常见的不良反应为COVID-19（26例）、腹泻（15例）、输液相关反应（15例）、血小板减少（14例）、恶心（12例）、疲劳（12例）和中性粒细胞减少（12例）。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（n=10）、COVID-19 （n=9）、血小板减少（n=7）和肺炎（n=5）。2例患者发生≥3级心脏不良事件（1例患者发生3级非ST段抬高型心肌梗死，1例患者发生2级3级心房颤动和心房颤动病史）。

临床疗效：RE时所有患者均缓解，PB中21例（52.5%）显示uMRD（图1A）。多数患者的缓解随着时间的推移而加深，其中34例（85%）在研究过程中达到了uMRD。在有TP53异常的患者（80%）和既往暴露于维奈克拉和/或BTKi的患者（80%）中，uMRD患者的比例相似。18个月时的估计PFS和OS率分别为96%和96.8%（图1B）。有TP53突变的患者（100%）和接受过BTKi/ven治疗的患者（90%）在18个月时的PFS率相似。根据iwCLL标准，2例患者出现疾病进展，但没有患者需要后续治疗。在达到uMRD且目前停止治疗的22例患者中，仅1例在随访期间出现MRD复发（≥10^-4）。

MRD评估：在整个研究期间，研究人员对281对配对的血液/血浆样本进行了连续的MRD （FCM）和ctDNA （ddPCR）评估。在RE, 8例经FCM达到uMRD的患者血浆中仍可检测到VDJ ctDNA。RE的FCM结果显示，4例无ctDNA的患者仍为MRD阳性。除治疗结束后11个月发生1例PLCG2_S707F突变外，使用ddPCR未观察到已知耐药突变（尤其是BTK、BCL2）。

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结论

在既往接受过BTKi和/或ven治疗的r/r CLL患者人群中，以MRD指导的zanu、ven和obi三联疗法诱导了深度缓解且耐受性良好，除COVID-19外，患者感染性AE发生率低，极少出现心脏毒性。大咖点评

王黎教授

主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士研究生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才

王黎教授：这项2期临床试验的结果显示，泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的三联疗法对r/r CLL患者的疗效显著。在中位观察时间为21.5个月的期间内，所有患者均表现出疾病缓解，且大部分患者（85%）在研究过程中达到了无法测量的残留病变（uMRD）。

值得注意的是，即使在有TP53异常或曾接受过维奈克拉和/或BTKi治疗的患者中，uMRD的比例也相似。这些结果表明，该三联疗法可能对这些通常预后较差的患者群体具有相当的效果。此外，18个月时的估计无进展生存（PFS）和总生存（OS）率均高达96%，进一步证实了该疗法的有效性。

安全性方面，虽然报告了一些不良事件，包括COVID-19、腹泻、输液相关反应等，但大多数事件的严重程度较低（CTC 3~4级的事件只有90例）。这表明，该三联疗法的安全性可以接受。

总的来说，这项研究表明泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的三联疗法提供了一种新的、有效的、安全的r/r CLL治疗选择，未来需进一步开展大规模、随机对照试验来验证这些结果，并深入探讨其在CLL治疗中的最佳应用策略。

参考文献

Moritz Furstenau，et al. MRD-Guided Zanubrutinib, Venetoclax and Obinutuzumab after an Optional Debulking with Bendamustine in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Endpoint Analysis of the Phase 2 CLL2-Bzag Study. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173707.html

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年11月27日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

2023年11月27日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年11月27日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

ctDNA的耐药和驱动突变实时筛查