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王黎教授：ZPR三药联合方案在未经治疗的老年、虚弱的DLBCL实现快速、深度缓解

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域最受瞩目的国际学术盛会之一，每年都吸引着来自世界各地的专家学者。2023年第65届ASH年会将于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，会议将公布最顶尖的血液学领域研究摘要，探讨如何改善患者的管理和治疗、探寻新的治疗方案。在本次大会上，不少中国学者发布了最新临床研究摘要。其中，维泊妥珠单抗+泽布替尼+利妥昔单抗联合方案，在既往未经治疗的虚弱和老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的临床疗效（abstract：1747）。本文特邀上海交通大学附属瑞金医院王黎教授进行点评，详情如下。

研究详情

背景

DLBCL的发病率随着年龄的增长而增加，其中，老年、衰弱DLBCL一线如何进行有效的治疗，一直是一个有争议的话题。R-miniCHOP，即R-CHOP的强度减小方案，目前是该患者群体的标准治疗方案，但由于毒性反应的限制，其应用受到了限制（Frédéric Peyrade et al., Lancet Oncol, 2011）。既往多项报告显示，联合Bruton激酶抑制剂、利妥昔单抗和来那度胺的无化疗方案显示出较小的毒性反应，但该方案在老年DLBCL的疗效未达到预期（Pengpeng Xu et al., Lancet Healthy Longev, 2022; Haiyan Yang et al., ASH 2022）。对于老年、衰弱DLBCL患者，目前临床亟需探索一种可平衡疗效与安全性的一线治疗方案。维泊妥珠单抗于今年在中国被批准用于DLBCL的一线治疗，且体外研究显示，维泊妥珠单与利妥昔单抗具有抗肿瘤协同作用（Natsumi Kawasaki et al., Br J Haematol, 2022），因此本研究开展了一项维泊妥珠单抗+泽布替尼+利妥昔单抗联合方案（ZPR方案）治疗既往未接受过治疗的老年、衰弱DLBCL的研究，以评估其疗效和安全性。本研究详细分析了12例患者的特征和初步临床结果。

研究方法

纳入年龄>70岁、ECOG评分2～4分、年龄60~69岁的初治DLBCL患者。所有患者均接受ZPR三联方案治疗。21d为一个周期。泽布替尼160mg口服，2次/d，第1~21天。利妥昔单抗375mg/m²，第1天静脉滴注。维泊妥珠单抗在第1日以1.8mg/kg的剂量静脉给药。3个周期后评估为部分缓解（PR）或完全缓解（CR）者，再接受6个周期ZPR方案治疗。如果患者在6个周期ZPR后评估为CR，则继续接受泽布替尼160mg每日2次单药治疗6个周期。每3个周期行全身18F-FDG PET/CT扫描或颈、胸、腹、盆腔部位增强CT扫描。根据2014年Lugano疗效标准评估治疗缓解成都。不良反应采用CTCAE 5.0进行分级。主要终点为6个周期ZPR后的总缓解率（ORR）。次要终点为6个周期ZPR后CR率和2年无进展生存期（PFS）。其他终点是安全性分析（图1）。

图片2.png 图1 研究流程

研究结果

患者特征与临床疗效：截至2023年7月24日，共纳入12例患者。中位年龄75（67～87）岁。男性6例，女性6例。9例（75%）为非生发中心B细胞（non-GCB）型。Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期9例（75%）。9例（75%）患者的国际预后指数（IPI）评分≥2分。9例有基因重排结果的患者中，1例（11%）存在双重打击危险因素。有测序结果的8例患者中，6例（75%）存在MYD88 L265P突变。中位随访2.1个月后，4例患者在ZPR方案治疗3个周期后获得PET/CT评估结果，其中4例（100%）获得CR。ZPR方案治疗3个周期后的ORR为100%（图2）。

图片3.png 图2 12例患者治疗详情

安全性分析：2例患者发生3～4级不良事件，1例患者发生3级天冬氨酸转氨酶升高和丙氨酸转氨酶升高，另1例患者发生3级肺炎。1～2级不良事件包括中性粒细胞计数减少（16%）、头晕（8%）和鼻出血（8%）。所有患者在最佳支持治疗下均从不良事件中恢复。无一例患者因严重不良事件而停用ZPR方案。

研究结论

基于本研究结果，ZPR方案治疗初治的老年、衰弱DLBCL患者具有快速、深度缓解和可控的安全性。基于此，研究人员注册并启动了一项2b期临床试验（NCT05940064），以进一步评估ZPR方案作为该人群一线治疗的疗效和安全性。对这12例患者正在进行的治疗和随访也将在随后的研究报道中进一步更新。

大咖点评

王黎教授

主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士研究生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才

王黎教授：DLBCL是一种常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，对于老年和体能状况较差的患者来说，传统的化疗方案往往伴随着较高的毒性和较低的耐受性。因此，寻找既有效又安全的治疗方法对于这一特殊人群至关重要。ZPR（泽布替尼+利妥昔单抗+维泊妥珠单抗）三药联合方案是一种创新的治疗组合，它包括了靶向药物泽布替尼、单克隆抗体利妥昔单抗以及维泊妥珠单抗。这一组合的设计理念在于，通过不同机制的药物协同作用，以期达到更好的治疗效果，同时减少对患者的全身毒性。

本研究针对老年、衰弱的初治DLBCL患者，探索了ZPR方案的疗效和安全性。研究设计合理，采用前瞻性研究，按照标准流程进行治疗和疗效评估。结果显示ZPR方案能够快速达到完全缓解，总体缓解率高达100%,提示ZPR方案可能是这一人群的有效治疗选择。

需要注意的是，本研究样本量较小，仅12例患者，结果的代表性有限。研究人群中75%为Ann Arbor III-IV期，75%IPI评分≥2分，部分患者存在不良预后因素，这可能影响疗效结果的解释。未来研究需要扩大样本量，平衡不同危险度患者的比例，以验证研究结果。

在安全性方面，虽未见因药物不良反应导致的治疗中止，但近25%患者出现3-4级不良事件。考虑到受试者多为老年和低体力状态人群，药物不良反应仍需要密切监测。未来研究应优化治疗方案，在保证疗效的同时尽可能减少不良反应的发生。

总体而言，本研究结果表明，ZPR方案可能是一种对于老年、衰弱的初治DLBCL患者有效且安全的治疗方案。然而，我们需要更大样本量的研究和更长期的随访来验证这一结果。值得期待的是，研究人员已经注册并启动了一项2b期临床试验，以进一步评估ZPR方案的疗效和安全性。我们期待这项试验的结果能为这一特殊人群的治疗提供更多的证据。

参考文献

Yuhong Ren，et al. Polatuzumab Vedotin, Zanubrutinib and Rituximab Achieved Rapid and Deep Response in Previously Untreated Frail and Elderly Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186170.html

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年11月27日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

ZPR三药联合方案在未经治疗的老年、虚弱的DLBCL缓解