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张巧花教授：共价BTKi 或可为CLL 患者开创治疗新时代

2023年11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

The Society of Hematologic Oncology (SOHO) 是一个全球性学会，专门为研究和治疗血液系统恶性肿瘤患者的临床医生、研究科学家和相关医疗保健专业人员服务。第十一届（SOHO 2023）年会于今年9 月6日至9日在美国德克萨斯州休斯顿召开。会议重点介绍了白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征及相关恶性肿瘤的研究进展。本届SOHO年会期间，来自俄亥俄州立大学综合癌症中心的Jennifer A. Woyach医学博士报道了关于使用共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的相关进展。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心张巧花教授针对该报告进行点评，详情如下。

BTKi在CLL治疗中得到广泛应用。BTKi的出现为CLL的治疗带来了突破的同时也树立了新的疗效和安全性标准。目前，已有三种共价 BTKi获批用于治疗CLL：伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼。通常，CLL患者会接受这些药物的单药治疗，直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性。即便伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼之间可能存在疗效差异，但现阶段，人们主要依照其安全性特征对它们进行区分。在此，Jennifer A. Woyach博士将回顾这些药物的疗效和安全性。

共价BTKi不断更迭，为CLL 患者带来更大的生存获益

伊布替尼

首创共价 BTKi伊布替尼是一种中度选择性的强效 BTK 抑制剂。作为一种可以标准剂量（每天 420 毫克）无限期给药的共价BTKi，它在CLL一线治疗中非常有效。RESONATE 2 试验结果显示，患者在接受伊布替尼治疗后的7 年无进展生存（PFS）率为 59%。多项对比了伊布替尼单药治疗或伊布替尼联合利妥昔单抗治疗与标准化学免疫疗法（CIT）的研究表明，在年轻成人和老年患者中，包含伊布替尼的治疗方案展现出显著的优势。同时，研究者也在接受包含伊布替尼治疗方案的年轻患者中观察到了生存获益。同样，对于复发CLL患者，RESONATE 研究显示其中位 PFS期为 44.1 个月。

阿可替尼

下一个进入临床的共价 BTKi 是阿可替尼。与伊布替尼相比，阿可替尼的选择性更高。在一线治疗和对于复发CLL患者的治疗中，阿可替尼均展示出较好的疗效。在一线治疗中，ELEVATE-TN研究对比了使用阿可替尼单药治疗或联合奥妥珠单抗治疗与chlorambucil联合奥妥珠单抗治疗的疗效差异。在研究的五年随访中，72%接受阿可替尼单药治疗的患者和84%接受阿可替尼联合奥妥珠单抗治疗的患者未发生死亡且无疾病进展。尽管该研究的目标并不是对含有阿可替尼的治疗方案进行正式比较，但结果显示联合奥妥珠单抗疗法似乎具有疗效优势。另外还有2项3期试验对使用阿可替尼治疗复发CLL患者进行了评估。在ASCEND研究中，患者42个月的PFS率为62%。ELEVATE RR 研究对比了阿可替尼与伊布替尼在高危复发患者中的疗效。而结果显示阿可替尼组与伊布替尼组的中位 PFS 均为 38.4 个月。

泽布替尼

相对更新型的用于CLL的共价BTKi是泽布替尼。与阿可替尼相似，泽布替尼对BTK的选择性要高于伊布替尼。同时，泽布替尼还能最大限度地抑制组织中的BTK。但由于泽布替尼是最新的共价 BTKi，其疗效和安全性数据的随访时间比另外两种BTKi短。泽布替尼作为CLL患者一线治疗的 3 期试验数据来自 SEQUOIA 研究。该研究将泽布替尼单药治疗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗进行了对比。结果显示，泽布替尼单药治疗组24 个月的 PFS 率为 85.5%。ALPINE研究头对头比较了泽布替尼与伊布替尼治疗复发CLL患者的有效性和安全性。在这项研究中，泽布替尼治疗组的24个月PFS率为78.4%，明显高于伊布替尼治疗组的65.9%。

尽管患者会对共价BTKi治疗产生耐药，但共价BTKi疗效不容忽视

ELEVATE RR 和 ALPINE 头对头研究提供了将阿可替尼和泽布替尼（新一代共价BTKi）与伊布替尼进行比较的最佳机会。然而两个试验间的差异致使交叉试验比较阿可替尼与泽布替尼之间的差异充满挑战。三种共价BTKi的疗效和耐药性机制较为相似，这也使疾病进展的患者无法换用其他共价BTKi。既往研究显示，患者对阿可替尼、泽布替尼和伊布替尼产生耐药都与BTK 的药物结合C481位点突变有关。而其他位点突变在这三种共价BTKi中出现的频率均不一致，其中包括 BTK的L528W突变（可导致激酶活性缺乏，“激酶死亡”）和下游基因 PLCG2 突变。尽管患者可能会对共价BTKi治疗产生耐药（常见于疾病复发的患者中），但共价BTKi治疗CLL的疗效均非常显著。重要的是，特别是在一线治疗中，几乎无证据可证明传统的 CLL 预后因素与现有的随访结果具有相关性。

共价BTKi 的安全性在其更新换代中得到优化

研究者发现伊布替尼与新一代共价 BTKi 之间存在毒性反应和安全性方面的差异。同样，不同研究在随访方面的差异也使交叉试验对比变得困难。一般来说，阿可替尼和泽布替尼治疗中常见的低级别不良事件，如关节痛、肌痛和瘀伤，要少于伊布替尼。在ELEVATE-RR研究中，与伊布替尼组相比，阿可替尼组患者出现心脏相关事件、心房颤动和高血压的频率较低，但出现头痛的频率较高。不同药物组之间的感染和大出血的情况相似。在 ALPINE 研究中，与伊布替尼组相比，泽布替尼组患者心脏相关事件、心房颤动和因心脏事件死亡的发生率较低。而两组患者的高血压、感染和出血发生率相似。

结论

总体而言，在CLL患者中，这三种共价 BTKi均展现出优秀的疾病控制能力和可耐受的安全性，目前在新版NCCN指南中已推荐新一代BTKi作为治疗CLL患者的优选药物。现阶段的临床试验治疗策略旨在限制联合用药的疗程，尤其是与 BCL2 抑制剂维奈克拉联合用药。伊布替尼联合维奈克拉的治疗方案作为CLL一线治疗已获得欧洲药品管理局（EMA）的批准。正在进行的临床研究将来有可能为包含共价BTKi有限疗程的治疗方案提供选择。但目前来说，含共价 BTKi 的无限疗程方案仍是CLL 患者一种安全有效的治疗选择。

大咖点评

张巧花

二级教授、主任医师、硕士生导师

山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。

张巧花教授：CLL是一种常见的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其传统治疗方式以免疫化疗为主，但仍有部分患者的临床需求不能被满足。随着，伊布替尼等共价BTKi的出现，CLL患者的治疗格局发生了很大的变化。CLL治疗从此进入靶向治疗时代。为降低共价BTKi的脱靶抑制效应，进一步提高其在患者中的疗效和安全性，泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼等新一代共价BTKi经过临床研究验证进入临床视野，成为患者的治疗新选择。以泽布替尼为例，与传统免疫化疗方案BR相比，SEQUOIA研究显示接受泽布替尼单药治疗的患者24 个月的 PFS 率为 85.5%，可为CLL 患者带来更显著的生存获益。然而，随着患者用药时间的延长，共价BTKi的耐药问题逐渐凸显出来。

在疾病进展的CLL患者中，共价BTKi治疗常见的耐药位点为C481位点和L528W位点。同时，由于共价BTKi的疗效和耐药性机制较为相似，这也使该类患者无法换用其他共价BTKi。整体而言，尽管新一代共价BTKi耐药问题尚待解决，但对CLL的治疗展现出优异的有效性和安全性，目前在CLL治疗中承担着非常重要的角色。未来需针对共价BTKi 耐药问题深入研究，突破临床困境，进一步提高患者的长期生存获益。

参考文献

Jennifer A. Woyach,Covalent Inhibitors of BTK in the Treatment of CLL,

https://clml-soho2023.elsevierdigitaledition.com/236/index.html

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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张毅

皖南医学院第二附属医院 | 肿瘤内科

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郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

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尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

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