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多种治疗方案均不佳，二次检测明确RET靶点，普拉替尼带来强效获益

2023年06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

驱动基因全阴晚期NSCLC患者，多种治疗方案均不佳，可能是检测出了问题

病例介绍

• 患者：女，59岁。

• 主诉：反复咳嗽2周。

病史概述

• 现病史：患者在院外行全身PET-CT检查提示右肺中叶斜裂旁团块影（2.5*4cm），代谢增高，右肺门增大伴片状软组织影（最大2.8*3.8cm），代谢增高，右侧胸膜不规则增厚及胸膜下多发高代谢结节影、斑片影（最大约1.4*3.2cm），右侧少量胸腔积液，考虑肺癌伴胸膜种植转移，原发灶位于右肺中叶斜裂旁或右肺门可能。右肺门、纵膈内7区及右侧心肋膈角区多发肿大淋巴结，代谢增高，考虑淋巴结转移（图1）。

• 既往史：无

• 个人史：无

图1. 外院胸部PET-CT结果

辅助检查

• 病理：内科胸腔镜胸膜活检，（右侧胸膜1，孟超肝胆医院）转移性非小细胞癌，考虑转移性腺癌伴部分印戒细胞特征。IHC：CK7，CK20，TTF-1，NapsinA（+）；Villin，WT-1，CR，SATB2（-）。（右侧胸膜2，福建省立医院）转移性腺癌，考虑肺来源。

• 基因检测（胸膜组织1/2，EGFR、RET等9基因，ARMS-PCR）：全野生型。

• PD-L1：TPS 3%。

诊断

右肺腺癌伴右肺门、纵膈淋巴结转移右侧胸膜转移cT4N2M1a（EGFR、ALK阴性）

治疗过程

2021年06月18日至2021年06月19日

◈ 一线治疗：化疗＋免疫，1个周期

具体治疗方案为“培美曲塞770mg+卡铂450mg”化疗联合“卡瑞利珠单抗200mg”免疫治疗1个周期。

◈ 疗效评价：SD

◈ 一线治疗后不良反应及处理

患者在化疗间歇期2周后出现左侧眼睑下垂、肝功能不全（ALT：86U/L；AST：152U/L；胆红素正常）和肌酸激酶升高[CK：3541U/L（＞10倍），CK-MB 70U/L]。经过检查考虑为免疫相关性重症肌无力（眼睑型）可能性大。未出现免疫学相关性肺炎。给予甲泼尼龙（2mg/kg）120mg qd治疗1周后逐渐减量，总疗程6周；丙种球蛋白12.5g qd治疗5天；嗅比斯的明60mg tid；辅以保肝等治疗后好转。

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图2. 一线治疗后复查胸部CT，疗效评价SD

◈ 一线治疗后再次进行基因检测

（血液，147基因NGS）结果显示RET阳性，KIT突变丰度为0.492%，NOTCH1突变丰度为0.021%。

2021年08月02日至2021年09月22日

◈ 二线治疗：普拉替尼+贝伐珠单抗胸腔灌注

◈ 疗效评价：SD（好转）

2021年8月26日和2021年9月22日分别复查，疗效评价为SD（好转），但胸水增加。继续普拉替尼靶向治疗，配合贝伐珠单抗胸腔灌注。2021年10月13日复查，胸水控制情况可，疗效评价仍旧为SD（好转）。

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图3. 普拉替尼二线治疗之后肺部缓解情况

◈ 二线治疗过程不良反应及处理

2021年10月28日复查胸部CT提示双肺间质性肺炎。考虑：免疫相关性肺炎，靶向药物所致间质性肺炎不能排除。停用普拉替尼，给予甲强龙100mg qd（2mg/kg）抑制免疫；丙种球蛋白12.5g qd封闭抗体；亚胺培南1g q8h预防性抗感染。患者刺激性咳嗽减轻，转呼吸专科进一步治疗。

◈ 二线治疗后进展

2022年1月12日，患者在福建省立医院复查全身PET-CT示：1.右肺中叶斜裂旁团块影，右肺门增大伴片状软组织密度影；右侧胸膜不规则增厚及胸膜下多发结节影、斑片影，以上征象考虑肺癌伴胸膜种植转移，对比旧片右肺下叶胸膜下结节较前略增大。2.右侧胸腔积液，较前增多。3.右侧肺门、纵膈内7区及右侧心肋隔角区多发肿大淋巴结，考虑淋巴结转移。4.纵膈内（4R、5区）及左侧肺门多发结节影，同前相仿。5.右肺纹理稍增多、增粗，右上肺野见网格影，较前增多，癌性淋巴管炎或间质炎症改变待排除。疗效评价进展，二线治疗PFS为2月26天。

2022年1月18日至2022年2月15日

◈ 三线治疗：多西他赛40mg d1、8 方案治疗2个周期。

◈ 疗效评价：PD

三线治疗2个周期后复查胸部CT示：1.右肺癌并阻塞性肺不张伴右肺及右胸膜转移较前增大，右肺门、纵膈、右心膈角区淋巴结部分较前增大，请增强随诊；2.双肺炎症较前吸收；3.右侧胸腔少-中量积液较前增多；心包少量积液；4.右胸壁结节灶。

2022年3月3日至今

◈ 四线治疗：普拉替尼+长春瑞滨节拍化疗

肿瘤呈缓慢进展状态。ECOG 2分，拒绝静脉化疗。给予普拉替尼400mg qd靶向治疗联合“长春瑞滨胶囊20mg d1 3 5 qw”（口服3周，停1周）节拍化疗。

◈ 四线治疗疗效评价：SD（好转）。

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图4. 四线治疗过程中疗效评价

病例点评

专家点评

根据这么一个治疗过程，我有以下三点感想或者启发。

第一个就是在免疫相关的肺部疾病或者免疫相关的其它的不良反应短期控制之后，应用某一个TKI，这里是RET融合基因的TKI或者其它的像EGFR抑制剂TKI，可能会再次诱发或者加剧免疫相关的不良反应，所以可能时间要间隔稍微长一些，我们这份病例间隔一个月出现，后面大概间隔三到四个月，现在就没有出现。

第二个是这一例初诊的时候用肺部组织NGS并没有检测到RET融合基因，可是在治疗过程当中，我们再一次探索外周血ctDNA多基因的检测，检测到RET融合基因。当然这两次是用不同的NGS检测公司的试剂盒，那到底是公司之间的敏感性差异呢？还是外周血所包含的肿瘤的异质性要比局部的活检的组织来得更好呢？这个我们目前不得而知。但是给我的一个启发就是，如果一个全部都没有检测到驱动基因的晚期肺癌病人，在一线、二线，化疗、免疫治疗疗效不好的情况下，我们不妨再一次采取外周血或者组织的NGS检测，来寻找那些可能由于检测方法，或者可能由于肿瘤的异质性，或者由于穿刺部位的不同所造成的我们称为假阴性，那么再一次活检，可能增加驱动基因阳性检出的概率，也给这一部分治疗无效的病人一线希望。

第三个在我们临床实践当中，我们常常也碰到这种情况，包括EGFR也有，初诊时候是阴性，用化疗、免疫治疗反复治疗，最后可能在外周血当中、可能在腹水当中都能够再一次检测到阳性的驱动基因，那么给病人一个再治疗的机会。我想，这个病人现在治疗的疗效也体现了我们外周血检出RET融合基因阳性的一种可靠性，疗效的判断是对检测水平的高低最重要的一个判断因素。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Alissa