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PFS超越3年！普拉替尼治疗为RET融合NSCLC患者带来超长获益

2023年06月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RET融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见靶点。RET融合晚期NSCLC患者接受化疗等传统治疗疗效不佳，高选择性RET抑制剂普拉替尼的出现改变了患者的预后和治疗格局。广东省人民医院徐崇锐教授分享一例RET融合晚期NSCLC病例，患者接受普拉替尼三线治疗的中位无进展生存期（PFS）已经超过3年，仍在继续治疗中，取得显著获益。北京胸科医院刘喆教授和中山大学附属第一医院唐可京教授对病例做出精彩点评。

病史简介

• 患者：女性，47岁。

• 既往史：既往甲状腺功能减退病史。

• 个人史及家族史：无吸烟史，无肿瘤家族史。

既往治疗

• 2014年8月25日行右中肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术。
术后病理提示（右中肺叶）粘液腺癌，支气管旁淋巴结可见转移癌（2/4）。
术后诊断右肺腺癌，pT1aN3M0 Ⅲb期（第8版分期）
术后行同步放化疗，具体方案为培美曲塞+顺铂×4疗程，纵隔放疗28 f/56 Gy。
• 2015年2月至2016年7月行细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）治疗。
• 2016年10月12日，胸部CT示双肺多发小结节，考虑转移。无病生存期（DFS）25.5个月。
• 2017年4月7日行右锁骨上淋巴结活检，病理提示癌细胞转移，基因检测示：CCDC6-RET融合（丰度4%）。患者拒绝治疗，自服中药。
• 2018年2月6日复查CT示：双肺内见多发大小不一的结节，双肺多发结节及双侧锁骨上窝淋巴结肿大，考虑转移。
• 2018年3月20日至2018年7月5日接受多西他赛+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗6周期，之后贝伐珠单抗维持治疗9周期。疗效评价：稳定（SD）。主要不良事件（AE）：4级粒细胞缺乏。PFS 11.2个月。
• 2019年3月15日起接受培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗二线治疗。疗效评价：SD。PFS 6.2个月。

治疗经过

• 患者入组临床研究，自2019年9月17日起口服普拉替尼400 mg QD治疗。疗效评价：部分缓解（PR）（图1）。

2022年5月15日随访，仍持续缓解，截止发稿时，缓解时间已超3年。

图1 胸部CT示病灶持续缩小

• AE：2020年1月3日胸部CT提示左肺渗出性改变。停用普拉替尼，接受抗感染药物治疗。2020年1月5日行纤维支气管镜检查，结果显示左肺炎症性改变，以左上肺明显。2020年1月16日恢复普拉替尼治疗（图2）。此外，患者发生1级转氨酶和胆红素升高，1级低镁血症，1级贫血，1级恶心和1级淋巴细胞减少。

图2 胸部CT示左肺渗出性病变

• 患者诊疗过程见图3。

图3 诊疗过程

专家点评

教授：

该病例令人印象深刻。靶向治疗必须“有靶可依”。RET融合晚期NSCLC接受传统治疗疗效不佳，化疗及免疫治疗获益持续时间短，而多靶点激酶抑制剂治疗的PFS多为2~4个月，患者总生存（OS）难以超过2年。因此，RET融合阳性NSCLC患者存在极大未满足的治疗需求。该病例中，患者入组ARROW研究后总体PFS已经超过3年，疗效令人惊喜。ARROW研究数据和当前病例显示对于RET融合患者，针对性给予普拉替尼等特异性RET-TKI可显著延长生存，改善了患者的最终结局。
在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，ARROW研究更新了全球入组人群研究数据。在具有可测量病灶的患者人群中，初治患者的客观缓解率（ORR）达到79.7%，高度有效性给予了医生更多治疗信心。经过含铂方案化疗的患者ORR达到63.1%。患者的疾病控制率（DCR）更是高达90%以上，这是非常令人惊艳的疗效数据。目前初治患者OS数据还不成熟，经治患者的中位OS达到44.3个月，生存已经接近4年，令人印象深刻。希望普拉替尼能够带给中国患者更多的治疗惊喜。

教授：

这是一个非常精彩的RET融合多线治疗病例。患者首诊为Ⅲb期，术后2年余出现复发转移。之后行锁骨上淋巴结活检显示CCDC6-RET融合。2018年开始接受化疗。一线治疗使用多西他赛+卡铂+贝伐珠单抗，获益时间近1年，二线治疗使用培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗，维持了6个月。患者于2019年9月入组普拉替尼临床研究，11月首次复查显示大PR，到现在为止患者依旧维持缓解，因此是一个治疗非常成功的病例。患者在整个治疗过程中AE轻微，主要表现为1级转氨酶和胆红素升高，以及贫血，恶心和淋巴细胞减少。
RET融合是发生率为1%~2%的罕见靶点，是NSCLC的独立驱动基因。RET常见的融合伴侣包括KIF5B、CCDC6和NCOA4。既往RET融合晚期NSCLC缺乏有效的治疗手段，一线含铂方案化疗的中位PFS为6个月左右，免疫治疗的中位PFS仅为2个月，而卡博替尼、凡德他尼等多激酶抑制剂的中位PFS也仅为4~5个月，患者整体中位OS常不足2年，治疗面临困境。
此例患者非常幸运，于2019年9月17日入组这项临床研究。患者经过了两线化疗联合抗血管治疗，普拉替尼是作为三线治疗应用，但是目前PFS已经超过3年，非常惊人。并且在整个治疗过程中，患者对普拉替尼的耐受性良好。
普拉替尼除了在经治人群中疗效可喜外，今年ESMO会议上公布的初治患者数据显示普拉替尼一线治疗的ORR高达79.7%，中位OS尚未达到，可能将超过经治患者的44.3个月。目前我国RET融合阳性NSCLC患者仍缺乏有效的一线治疗方案。普拉替尼作为我国首个上市的强效高选择性RET靶向药物，不仅具有优秀的疗效和耐受性，而且可以一天一次口服给药，相比化疗或者免疫治疗静脉给药来说，普拉替尼将极大地提高患者的长期依从性，改善患者的生活质量。期待未来普拉替尼可以尽快改写中国RET融合NSCLC患者一线治疗方案。

小结

ARROW研究长期随访结果显示普拉替尼治疗晚期RET融合NSCLC患者具有高效持续的临床反应，安全性良好。病例体现了临床实践中普拉替尼的高度有效性和安全性，反映精准治疗理念的正确。目前普拉替尼已经获得多个国家批准用于RET融合NSCLC患者治疗，并获得国内外权威指南的一致推荐。期待药物在临床实践中惠及更多患者，为RET融合患者不断带来生存希望。

责任编辑：Echo
排版编辑：Mia