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J Clin Oncol | HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后EFS和OS的预后因素，pCR患者是否预后都一样？

2023年11月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

15%-20%的浸润性乳腺癌为人表皮生长因子受体2（HER2阳性），表现为HER2基因扩增或蛋白过表达，HER2阳性乳腺癌的侵袭性强，患者预后较差^[1]。然而，HER2特异性单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及以恩美曲妥珠单抗为代表的抗体药物偶联物（ADC）的出现，显著降低了早期HER2阳性乳腺癌的复发率^［2-3］。既往研究^［4］显示，HER2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗达到病理学完全缓解（pCR）后生存获益更好，但pCR不能替代长期结果，如无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。2023年4月，《Journal of Clinical Oncology》在线发表了一篇研究以探讨HER2阳性早期乳腺癌患者接受新辅助化疗联合抗HER2治疗后达到pCR和未达到pCR（non-pCR）患者的EFS和OS预后因素。

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研究设计

研究纳入了11项入组患者≥100例的HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗随机对照研究，患者可获得pCR、EFS和OS数据，随访≥3年。pCR定义为切除的乳腺标本和所有同侧淋巴结中无残留的浸润性疾病，但允许原位癌(ypT0/Tis ypN0)。EFS定义为从随机分配到发生以下事件之一的时间：同侧浸润性乳房肿瘤复发、皮肤或胸壁局部复发、区域复发、远处转移、对侧浸润性乳腺癌或任何原因死亡。OS被定义为从随机分配到因任何原因死亡的时间。

EFS和OS预后因素的单变量分析中，包括了临床肿瘤大小（cT）、临床淋巴结状态（cN）、激素受体状态以及是否达到pCR。随后，通过不良预后因素对患者进行危险因素分类，并基于不良因素数量与预后之间进行比较。

研究结果

在11项随机对照研究中，共入组了4028例HER2阳性早期乳腺癌患者，其中3710例患者可获得完整的数据。在所有研究中，中位随访时间为61.2个月（27.6-81.7），患者中位年龄为49岁（18-81）,56.7%的患者诊断为cT1-2，64.9%诊断为淋巴结受累，54.9%为激素受体阳性。

表1. 患者基线特征

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pCR与EFS和OS之间的关系

新辅助治疗的患者中，40.4%（1497/3710）达到pCR，59.6%（2213/3710）为non-pCR。其中，达到pCR的患者疾病复发风险或死亡风险更低（EFS：HR=0 .39，95% CI 0.34 ~ 0.46，P < 0.001），OS改善明显（HR,=0.32，95% CI 0.26 ~ 0.41，P < 0.001）。同时，pCR更常见于cT1-2、无淋巴结转移和激素受体阴性的患者。

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图1. pCR和non-pCR患者的EFS和OS

多变量Cox模型提示， cT (HR:=0.67，95%CI: 0.50~0.90，P=0.007）和cN（HR=0.72，95%CI: 0.53~0.98，P=0.039）状态是pCR患者EFS的独立预后因素，但仅有cT对OS有显著的预后意义（HR=0.55，95%CI: 0.34~0.87，P=0.011）。与之相比，cT、cN和激素受体状态是non-pCR患者EFS和OS的独立预后因素。

表2. pCR和non-pCR患者EFS和OS的多变量Cox模型

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激素受体状态和是否pCR患者的EFS

1）无论激素受体状态、cT、cN如何，与non-pCR患者相比，pCR患者的5年EFS率更高，但在non-pCR患者中，激素受体阴性患者的5年EFS更差，其中激素受体阴性、cT3-4、N+的患者5年EFS最差，仅为45.4%。

2）激素受体阳性/pCR的亚组中，伴有淋巴结阳性患者的5年EFS率明显降低，尤其是相比于cT1-2/N+的患者，cT3-4/N+患者的5年EFS率降低更显著（80.4% vs 91.4%，HR=0.46，95% CI 0.25 ~ 0.85），而淋巴结阴性的患者中，cT3-4和cT1-2的5年EFS率相似（87.0% vs 91.4%，HR=0.84，95% CI 0.53 ~ 1.35）；

3）激素受体阴性和pCR的亚组中，肿瘤大小是影响预后的主要因素。T1-2/N-患者的5年EFS率为90.3%，T3-4/N-为79.3% (HR=0.58，95% CI 0.40 ~ 0.84)，而T1-2/N+患者的5年EFS率为87.5%，T3-4/N+患者为82.4% (HR=0.5，95% CI 0.30 ~ 0.83)。
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图2.激素受体状态和是否pCR亚组的EFS

激素受体状态和pCR/non-pCR患者的OS

1）总体而言，HER2阳性早期乳腺癌患者的5年总生存率较好，但在不同亚组之间存在数值差距小但统计学意义显著的差异

2）激素受体阳性/pCR亚组中，cT1-2/N-患者的5年OS率为98.6%，数值最高，而激素受体阴性/pCR亚组中cT分期越低，5年总生存率相对较好（cT1-2/N-：98.1%；cT3-4/N-：90.4%），若合并淋巴结阳性，5年总生存率进一步下降（cT1-2/N+：92.4%；cT3-4/N+：89.5%）

3）激素受体阳性/non-pCR亚组中，cT1-2/N-患者的5年OS率为96.3%，而cT1-2/N+患者的5年OS率为81.8%，若合并淋巴结阳性，5年总生存率进一步下降（cT1-2/N+：88.9%；cT3-4/N+：84.9%），而激素受体阴性/non-pCR亚组中，正如EFS一样，5年总生存率也明显相比于激素受体阳性/non-pCR亚组更低（cT1-2/N−：83.2%，cT1-2/N+：81.6%；cT3-4/N-：71.4%，cT3-4/N+：61.9%）

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图3.激素受体状态和是否pCR亚组的OS

按风险因素分层的EFS结果

1）在新辅助治疗后达到pCR的患者中，无论激素受体状态如何，cT1-2/N-亚组的EFS最有利，而随着时间的推移，激素受体阴性/cT3-4患者的预后最差

2）在新辅助治疗后non-pCR的患者中，T1-2/N−且激素受体阳性的患者预后最好，T3-4/N+且激素受体阴性的预后最差

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图4. 是否pCR和风险因素分层中的EFS结果

根据pCR/non-pCR分析各组EFS和OS的预后评分

Non-pCR患者中，cT3-4、cN+或激素受体阴性是风险因素，而cT1-2、N-和激素受体阳性不是风险因素，对于存在上述风险因素数量越多的患者，EFS和OS的结局越差。

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图5. 根据风险因素数量定义的预后评分确定的EFS和OS

小结

本研究提供了HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后的EFS和OS预后指标。pCR的患者中，肿瘤分期和淋巴结受累状态是EFS的预后因素，而肿瘤分期是OS的预后因素；在non-pCR患者中，较高的肿瘤分期、淋巴结受累和激素受体阴性是EFS和OS的独立预后因素。这提示新辅助治疗后达到pCR的患者中，并非所有患者都预后良好，需要识别有复发风险的患者并升级治疗方案。

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参考文献

[1] LOIBL S, GIANNI L. HER2-positive breast cancer［J］.Lancet, 2017, 389(10087): 2415-2429.
[2] HAYES D F. HER2 and breast cancer-a phenomenal success story［J］. N Engl J Med, 2019, 381(13): 1284-1286.
[3] VON MINCKWITZ G, HUANG C S, MANO M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer［J］. N Engl J Med, 2019, 380(7): 617-628.
[4] BROGLIO K R, QUINTANA M, FOSTER M, et al. Association of pathologic complete response to neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer with long-term outcomes: a meta- analysis［J］. JAMA Oncol, 2016, 2(6): 751-760.
[5] van Mackelenbergh MT, Loibl S, Untch M, et al. Pathologic Complete Response and Individual Patient Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy Plus Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2023 Apr 19:JCO2202241.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年11月23日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

pCR的患者中，肿瘤分期和淋巴结受累状态是EFS的预后因素，而肿瘤分期是OS的预后因素；在non-pCR患者中，较高的肿瘤分期、淋巴结受累和激素受体阴性是EFS和OS的独立预后因素