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【遇见MET】MET信号通路在其他实体瘤中的变异情况及MET-TKI的未来应用前景？

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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酪氨酸激酶受体c-MET(简称MET)失调是明确的恶性肿瘤发生驱动因素。肝细胞生长因子（HGF）作为专属配体与MET蛋白结合，HGF/c-MET信号通路异常在非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌以及结直肠癌、胃癌、胰腺癌、胶质瘤等导致细胞过度增殖，诱导肿瘤的发生、侵袭、迁移的作用已得到充分证实^[1]。

胃癌是2020年世界发病率位列第四、中国排名第三的恶性肿瘤。胃癌患者的MET异常形式主要为两种：MET扩增和c-MET蛋白过表达，其发生率分别约为：4%-10% 和50%^[2]。既往研究证实c-MET扩增和过表达胃癌患者与较差的总生存相关，提示c-MET可能是胃癌患者的潜在治疗靶点^[3]。此外，临床研究表明，MET扩增和高表达的胃癌患者均对MET抑制剂敏感。因此，针对MET基因扩增和高表达的胃癌患者进行精准分层，将有助于靶向MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如卡马替尼、赛沃替尼等开启MET扩增胃癌的精准治疗时代，切实提升患者靶向治疗的临床获益。

图1. HGF/MET 信号通路^[4]

研究表明，染色体7q31上MET基因的种系突变导致遗传性肾状细胞癌（HPRC）形成。对于已知或可能致病性MET突变导致HPRC的患者，发生双侧和/或多灶性RCC的风险高于80%。除引起HPRC外，约13%的散发性状肾细胞癌（RCC）中也报道了MET错义突变，此类突变与更高的分期和可能更差的总生存期有关^[5]。不仅如此，7号染色体（包含MET受体基因MET及其配体HGF的位点）的拷贝数增加也常见于45%-75% 的散发性状细胞癌病例中，MET的拷贝数改变发生在81%的Ⅰ型和46%的Ⅱ型状肾癌中。值得注意的是，MET拷贝数会增加细胞去分化、淋巴结侵犯和转移风险。

另外，肝细胞癌（HCC）是成人最常见的原发性肝癌，约50%的HCC患者可能发生MET改变，28% 的晚期HCC患者显示出MET过表达。对于高表达MET的肝癌，选择性抑制剂如卡马替尼和特泊替尼等更有可能在减少靶外毒性的同时有效地抑制MET活性。此外，MET-TKI靶向联合治疗等新兴疗法作为极富前景的实体癌治疗策略在HCC当中的探索值得期待^[6]。

图2. HGF/MET靶向治疗^[4]

参考文献

1. Comoglio, P.M., L. Trusolino, and C. Boccaccio, Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy. Nat Rev Cancer, 2018. 18(6): p. 341-358.
2. Marano, L., et al., c-Met targeting in advanced gastric cancer: An open challenge. Cancer Letters, 2015. 365(1): p. 30-36.
3. Metzger, M.L., et al., MET in gastric cancer--discarding a 10% cutoff rule. Histopathology, 2016. 68(2): p. 241-53.
4. Moosavi, F., et al., HGF/MET pathway aberrations as diagnostic, prognostic, and predictive biomarkers in human cancers. Crit Rev Clin Lab Sci, 2019. 56(8): p. 533-566.
5. Webster, B.R., N. Gopal, and M.W. Ball, Tumorigenesis Mechanisms Found in Hereditary Renal Cell Carcinoma: A Review. Genes (Basel), 2022. 13(11).
6. Dong, Y., et al., MET-Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review. Mol Diagn Ther, 2022. 26(2): p. 203-227.

审批码TAB0013416-39123，有效期至2024-11-26，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian