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上周文献下午茶共更新7篇肺癌领域经典及最新文献解读。让我们一起来回顾都有哪些精彩内容，同时奉上下周更新内容预告。
解读文献（来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ）
Management of Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update
三大改变临床实践研究促使ASCO快速建议更新：III期非小细胞肺癌管理指南
解读嘉宾
广东省人民医院-张嘉涛博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
ASCO指南以高效更新著称，此次专家组根据三项研究数据，包括Checkmate-816，ADAURA以及KEYNOTE-671，更新了III期非小细胞肺癌诊治建议，不可谓不快，让临床医生们可以更快地进行实践转化。
4.2 更新建议：携带 EGFR 19del或者L858R突变的III期非小细胞肺癌根治性切除术后，应在辅助化疗后予以辅助奥希替尼治疗。这条建议相信大家最为关注的点在于其建议这一过程中辅助化疗是必须的。而文中则解释到，尽管 ADAURA研究中并非强制要求辅助化疗，但与既往建议一致，专家组还是认为符合化疗条件者，在接受辅助靶向奥希替尼治疗前均需接受化疗。在ADAURA的亚组分析，已看到在奥希替尼组中，无论是否接受辅助化疗其DFS并没有显著差别[1, 2]。对比NCCN指南，两者的建议都是将化疗列为必需品，而CSCO指南则是建议此类患者术后可行奥希替尼或埃克替尼辅助靶向治疗，因此国内外在是否“去化疗”的问题上有着较大的争议。
4.3 更新建议：III期非小细胞肺癌术前新辅助治疗可使用新辅助免疫化疗、新辅助化疗或新辅助同步放化疗。这条建议相信大家最为关注的是，专家组仍然将新辅助化疗列入其中。而之所以将这个无论是病理缓解还是EFS都明显落败的单纯新辅助化疗列入其中，或许是专家组定稿前仍未看到成熟的OS数据。目前KEYNOTE-671是唯一将OS也作为主要研究终点的围术期免疫治疗研究，ESMO公布更新数据中[3]，在中位随访36.6个月后，两组的4年OS率为67.1% vs 51.5%，免疫治疗组的中位OS仍未达到。
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解读文献（来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ）
Phase II Trial of Atezolizumab Combined With Carboplatin and Pemetrexed for Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Untreated Brain Metastases (Atezo-Brain, GECP17/05)
阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌伴脑转移初治患者的II期试验
解读嘉宾
郑州大学第一附属医院-闫宁宁博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
脑转移瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，脑转移患者预后差，影响患者生活质量，是癌症相关死亡的主要原因。
肺癌是脑转移性肿瘤中最常见的类型，自然平均生存时间仅1-3月。其中，约20%-30%的晚期非小细胞肺癌患者在初诊时即发现脑转移。当前，脑转移的治疗手段包括：手术、全脑放疗、立体定向放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及鞘内注射化疗等。但由于血脑屏障的存在，且脑转移患者预后较差，目前的临床研究往往将未经治疗的脑转移患者排除在外。该研究是开放标签、单臂的II期研究，纳入18岁以上IV期非鳞非小细胞肺癌患者，同时需满足ECOG评分0-1分、无症状脑转移或经抗癫痫药或最大4mg地塞米松症状能够控制的脑转移患者。入组患者接受阿替利珠单抗联合培美曲塞+卡铂的治疗方案，共计纳入40例患者，最终颅内有效率42.7%，全身有效率45%，颅内中位PFS为6.9月，全身PFS为8.9月，OS为11.8月；既往NCT0208507研究表明，在PDL1≥1%的非小细胞肺癌且存在未经治疗或放疗后进展的脑转移患者中,帕博利珠单抗能够取得29.7%的颅内有效率，2年生存率达14.3%，然而这项研究仍然以稳定脑转移患者为主，并未纳入允许接受激素治疗的患者，且被提前终止[1]。既往一项回顾性分析显示，帕博利珠单抗单药治疗PD-L1≥50%的NSCLC脑转移患者可以取得6.5个月的PFS，21.6个月OS，相比无脑转移患者而言，无明显统计学差异[2]。这2项研究提示免疫单药能够为脑转移患者带来生存获益，但均以PD-L1阳性或高表达人群为主，PD-L1阴性患者并未纳入其中。另一项纳入KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究的荟萃分析告诉我们，与无脑转移患者相比，脑转移患者无论是PFS抑或是OS都表现的丝毫不差[3]。但值得注意的是，以上研究纳入的人群仍然以无症状或激素治疗能够控制症状的人群，而症状性脑转移患者是否能够从中获益，此外，脑转移中特殊群体脑膜转移患者也是当前治疗的难点，未来仍需更多的探索来解决这些难题。
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解读文献 (来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY)
Phase II Trial of Atezolizumab Combined With Carboplatin and Pemetrexed for Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Untreated Brain Metastases (Atezo-Brain, GECP17/05)
阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌伴脑转移初治患者的II期试验（Atezo-Brain，GECP17/05）
解读嘉宾
浙江大学医学院附属第二医院-叶辰阳博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
近年来，尽管涌现出了大量针对晚期非小细胞肺癌患者的新型全身性治疗方法，但关于这些治疗的颅内安全性和疗效的数据相对较少。因为担心实验药物对颅内渗透不佳、预期寿命较短以及毒副作用风险增加，临床试验通常会排除伴有脑转移瘤的晚期非小细胞肺癌患者。并且，前瞻性研究中关于颅内反应的报道存在不一致性。因此，针对伴有脑转移瘤的晚期非小细胞肺癌患者，最佳的治疗策略仍有待探索。本研究作者设计了这项II期临床试验，以评估阿替利珠单抗联合卡铂和培美曲塞治疗未经治疗的晚期非小细胞肺癌脑转移患者的安全性和疗效。研究结果显示，全身中位PFS为8.9个月，这与其他晚期肺癌免疫联合化疗治疗研究结果数据相一致。值得注意的是，颅内中位PFS为6.9个月，优于既往已发表的研究数据。
当然该研究也存在一些局限性。主要的局限性是单臂设计，后续有必要进行随机临床试验进一步探索如何在该患者群体中将脑部局部治疗与免疫疗法或化学免疫疗法相结合。另一个局限性是样本量相对较小，这降低了进行亚组分析的统计能力。
总之，阿替利珠单抗联合卡铂和培美曲塞治疗未经治疗的晚期非鳞状NSCLC患者具有活性，并且全身和颅内疗效相似。因此，阿替利珠单抗联合化疗治疗有望成为这类晚期肺癌患者的治疗首选之一。
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解读文献（来源：The Lancet Public Health ）
Association between duration of smoking abstinence before non-small-cell lung cancer diagnosis and survival: a retrospective, pooled analysis of cohort studies
非小细胞肺癌诊断前戒烟时间与生存率之间的相关性：一项队列研究的回顾性汇总分析
解读嘉宾
重庆大学附属肿瘤医院-陈梦婷博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
目前全世界有30亿至30亿人吸烟，吸烟是导致全因死亡的最大的、单一的、可改变的危险因素。吸烟与肺癌的关系最为密切，其人口归因风险很大。在该项研究之前，很少有研究评估在非小细胞肺癌诊断前戒烟对非小细胞肺癌生存的获益。此外，在此之前没有针对不同地域人群中戒烟对肺癌患者生存获益的大规模研究。
本项大规模研究表明，在非小细胞肺癌中，与诊断时吸烟者相比，在非小细胞肺癌诊断前戒烟1年与总生存率的提高有关。来自四大洲（亚洲、欧洲、北美和南美）的大样本汇总分析数据显示，上述发现在所有疾病阶段和组织学、性别以及不同累积吸烟史中都是一致的。研究发现即使是终生吸烟，只要戒烟1年，也能提高非小细胞肺癌的总体生存率，并可能对吸烟者决定戒烟产生积极影响。因此，戒烟可提高非小细胞患者总体生存率，无论什么时候戒烟，均应鼓励。应增加戒烟咨询，鼓励大众戒烟，包括在肺癌筛查和烟草控制政策期间。
主要研究结果解读：
• 该研究回顾性分析了26个队列：北美/欧洲/亚洲/南美=16/6/3/1
• 纳入共42087例NSCLC患者：男性52.0%，排除4474例缺失数据的患者
• 与15036例正在吸烟患者相比，NSCLC确诊前：
·戒烟1-3年患者（n=2890）aHR=0.92; 95%CI:0.87-0.97
·戒烟3-5年患者（n=1114)）aHR=0.90; 95%CI:0.83-0.97
·戒烟>5年患者（n=10841）aHR=0.90; 95%CI:0.87-0.93
·9727例戒烟患者中，4301例(44%)的NSCLC特异性生存改善，并且，在戒烟>5年的患者中达到显著性意义（aHR=0.87; 95%CI:0.81-0.93）
·不同年龄、性别、组织学和疾病分期状态患者的结果一致
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解读文献（来源：Lancet）
Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial
Sotorasib 与多西他赛治疗既往经治的KRASG12C突变的NSCLC：一项随机、开放标签、III期试验
解读嘉宾
浙江大学医学院附属邵逸夫医院-生金教授
（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
KRAS是人类癌症中最常见的致癌基因。KRAS G12C 突变在亚洲肺癌群体中发病率约10%-15%。 Sotorasib可共价结合KRAS密码子12的半胱氨酸残基，将KRAS锁定在无活性的GDP结合状态，抑制信号传导和肿瘤生长，打破了KRAS不可成药的魔咒。CodeBreaK 200作为关键的III期研究，纳入了345例含铂化疗、PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗进展后的晚期NSCLC患者，对比sotorasib和多西他赛的疗效差异。该研究达到了主要终点，即sotorasib治疗组的中位PFS在统计学上显著优于多西他赛组（5.6个月对比4.5个月，HR=0.66，p= 0.0017)。尽管与多西他赛相比，sotorasib在各亚组呈现出疗效及安全性优势，但两组之间的OS未达到统计学意义（10.6个月对比11.3个月，HR=1.01，p=0.53）。近期的研究表明，KEAP1、SMARCA4 、CDKN2A等共突变状态与KRAS G12C抑制剂耐药相关，未来可能需要基于KRAS特定共突变特征开发联合治疗策略。目前正在开展sotorasib联合含铂化疗或免疫检查点抑制剂冲击晚期肺癌一线治疗的研究探索，但近期公布的研究数据显示sotorasib同步联合帕博利珠单抗的肝毒性发生率较高，未来需关注联合治疗的安全风险、优化联合给药模式。
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解读文献（来源：Ann Oncol ）
Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer （IMpower010）: a randomised, multicentre, open-label, phase III trial
II-IIIA期NSCLC手术和化疗后进行阿替利珠单抗辅助治疗的OS（IMpower010）:一项随机、多中心、开放标签的III期试验
解读嘉宾
中南大学湘雅二医院-吴芳教授
（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
主要研究结果：在IMpower010研究达到DFS方面的主要终点后，本文公布了作为关键次要终点的OS数据。基于中位随访时间为45.3个月及25%的OS成熟度，在IB-IIIA期的ITT总体人群中，并没有观察到使用阿替利珠单抗作为辅助治疗的OS获益（HR=0.995, 95% CI: 0.78-1.28）。在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗辅助治疗组有OS获益趋势（HR=0.71, 95% CI 0.49-1.03）。值得注意的是，在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期患者中，与最佳支持治疗组相比，阿替利珠单抗治疗的OS获益更为突出（HR=0.43, 95% CI 0.24-0.78），由此，免疫治疗开启可切除NSCLC的围手术期辅助治疗的格局。
亚组分析：PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者可从阿替利珠单抗辅助治疗中获益，在不同疾病分期（IIA/IIB/IIIA）及是否淋巴结侵犯等各亚组中，阿替利珠单抗可观察到明显的OS获益趋势，而对于PD-L1 TC<1%的患者，使用阿替利珠单抗具有更高疾病死亡风险。PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期NSCLC患者是能从阿替利珠单抗极大获益的亚组，明确其肿瘤基因突变状态十分重要，对于ALK融合的患者，使用阿替利珠单抗辅助治疗发生OS事件的风险较高，EGFR野生型的患者，也表现出比EGFR突变型患者更好获益的趋势。
探索分析：使用阿替利珠单抗为辅助治疗，是否会影响患者的生活质量，也需等待进一步数据的公布。
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解读文献（来源：J Clin Oncol）
First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01
滋养层细胞表面抗原2定向抗体药物偶联物Datopotamab Deruxtecan 在非小细胞肺癌中的首个人体内进行的剂量递增和剂量扩展I期研究：TROPION-PanTumor01
解读嘉宾
上海市肺科医院-周斐教授
（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
在免疫治疗及靶向治疗耐药后，目前仍存在大量未被满足的临床需求，亟需安全有效的新型疗法。滋养细胞表面抗原2（TROP-2）可通过多种机制促进肿瘤生长、增殖和转移。TROP-2在肺癌中呈高表达，已成为非常重要的干预靶点。Dato-DXd是一种新型的靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC），由人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体与强效拓扑异构酶I抑制剂（Dxd）通过稳定的、高选择性、可裂解的连接子偶联而成。Tropion-PanTumor01是一项在实体瘤患者中评估Dato-DXd安全性、耐受性和抗肿瘤活性的剂量递增和剂量扩展的1期研究。该研究主要报道了其在非小细胞肺癌（NSCLC）队列中的疗效与安全性。共计入组210例晚期NSCLC患者，其中180例患者进入Dato-Dxd 4、6、8mg/kg剂量组（4 mg/kg，50例; 6 mg/kg，50例; 8 mg/kg，80例）。接受Dato-DXd 4、6、8 mg/kg患者确认的有效率分别为22%、26%、23.8%。在后续推荐剂量6mg/kg治疗组中，中位无进展生存时间为6.9个月，中位总生存时间为11.4个月。最常见的治疗期间出现的不良事件为恶心、口腔炎和脱发。值得注意的是，入组患者中76%的患者既往接受过免疫治疗、20%的患者伴有驱动基因、34%的患者基线伴有脑转移，并且临床获益似乎与TROP-2表达无关。以上数据无疑为Dato-Dxd在肺癌中的应用提供了非常广阔的场景。更令人振奋的是，在今年ESMO大会上报道的Tropion-Lung01（二线治疗中对比多西他赛）、Tropion-Lung05（在驱动基因阳性患者后线治疗）研究中，Dato-Dxd也大放异彩。目前Dato-Dxd还布局于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中（Tropion-Lung07和Tropion-Lung08），未来有望同时在驱动基因阳性和阴性的NSCLC治疗中占据先机。未来靶向TROP-2 ADC是否可以与靶向药物联用以及是否可以应用于早期肺癌患者，同样令人遐想。
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下周更新预告
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*首批暂时开放肺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种
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