肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。超过一半的HCC在最初诊断时已处于晚期1。中国每年新增确诊病例和相关死亡病例占50%以上，大多数病例由于发病隐匿而被诊断为中晚期2。肝动脉灌注化疗（HAIC）是治疗中晚期HCC非常重要的治疗手段，现有幸邀请中山大学肿瘤防治中心赵明教授为大家解读最新发表在Hepatology International杂志的《肝细胞癌动脉灌注化疗中国专家共识》3。
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专家简介
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室
教授、主任医师、博士生导师
学会任职：
➢ 国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
➢ 国家癌症中心肝癌质控专家委员会 委员
➢ 中国临床肿瘤学会（CSCO） 肝癌专家委员会常务委员；CSCO介入专业委员会常务委员
➢ 中国抗癌协会（CACA）：介入专业委员会 常务委员；CACA介入专业委员会化疗免疫专家委员会 主任委员
➢ 中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会委员
广州抗癌协会常务理事，广州肿瘤微创介入专业委员会主任委员
➢ 荣获第八届羊城好医生(2022); 广东省最具实力的中青年医生(2019)
学术科研：发表及共同发表论文100余篇，参与国内及国际原发性肝癌及肝癌介入治疗多项指南的制定和修订；作为第一负责人承担国家、省部级、国家重点研发专项子课题、中山大学5010计划、国际多中心III期、研究者发起的临床研究等课题二十余项
请您分享下，该共识是在何种背景下进行编撰的？
赵明教授：各位肝胆专家，大家好！肝动脉灌注化疗（HAIC）主要在亚洲广泛应用，已被多个亚洲HCC相关指南广泛推荐为不可切除HCC的替代治疗方案，中国临床肿瘤学会（CSCO）推荐HAIC-FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合化疗方案）用于晚期HCC4。同样的，HAIC也得到了临床实践的验证：最近在中国进行的两项3期随机对照试验（RCT）显示，基于奥沙利铂的HAIC治疗肿瘤高负荷的患者，这种高负荷的患者包含肿瘤负荷大或者血管癌栓形成，就是门静脉癌栓形成，无论是否联用索拉非尼，均较索拉非尼单药显示出良好的疗效和可接受的安全性5-6；此外，HAIC-FOLFOX联合靶向与免疫治疗的单臂2期研究也在开展7。
考虑到目前一线系统治疗的肿瘤应答有限，特别是在有高肿瘤负荷或门静脉血栓形成（PVTT）等高危因素的特定亚组中，应用HAIC-FOLFOX联合不同抗肿瘤机制的替代疗法可能是这一类患者极具潜力的治疗方案。尽管如此，HAIC尚未在全球范围内被用作推荐的治疗方案，主要原因之一是缺乏统一的HAIC相关应用标准，包括HAIC的药物剂量、HAIC技术的标准、随访、使用的患者人群等等，这就可能导致HAIC在HCC中充满实践模式和疗效的异质性。所以，迫切需要相关指南/共识作为参考，以确保HAIC应用的标准化。因此，在大多数专家的支持下组织了多次会议，包括我们的长木医学论坛，旨在就基于奥沙利铂的HAIC方案在HCC患者中应用的细节达成广泛共识。本次共识集中在深入了解中国基于HAIC-FOLFOX的单药治疗或联合治疗策略。
请您简单为我们介绍一下该共识的具体内容？我们应当如何看待HAIC的应用？
赵明教授：首先是关于HAIC的适用患者，包括可切除HCC、不伴肝外转移（EHS）或者说肝外可控的转移，和PVTT的晚期HCC以及伴有EHS和/或PVTT的晚期HCC。在部分潜在可切除的HCC患者（BCLC B/C期或超出米兰标准的BCLC A期）中，可通过肝切除术获得生存获益，然而，术后的高复发率限制了手术的获益8-9；此时，若应用HAIC作为新辅助或辅助治疗手段，可以有效限制或消除肿瘤、同时最大限度地减少化疗导致的相关损伤10-11。在不伴EHS和PVTT的晚期HCC中，作为标准治疗的TACE往往表现出远不能令人满意的疗效12-13，在这种情况下，若应用HAIC作为一线选择，不仅可以获得更长的生存而且能避免栓塞相关的不良事件14（AE，即严重的栓塞后综合征和肝肾功能障碍）。在伴有EHS和/或PVTT的晚期HCC中，严重的肝内肿瘤负担和肝功能失代偿会影响晚期HCC患者的预后15-16，从而导致肿瘤进展和肝功能衰竭17，而既往的治疗方案往往疗效欠佳，这时，应用HAIC治疗可有效降低肿瘤负担，改善患者的预后18-19。
HAIC的治疗结果因治疗方案而异。基于奥沙利铂的HAIC常用的方案包括HAIC-FOLFOX单药方案，与分子靶向药物（TKIs）或免疫治疗（ICIs）联合的二联方案，与TKIs和ICIs联合的三联方案，或与TACE联合。对于HAIC-FOLFOX单药方案，来自中国的两项高质量大规模随机对照试验显示，在高负荷的不可切除中晚期HCC中，HAIC-FOLFOX方案一线治疗的生存结局优于TACE或索拉非尼20-21。对于单药方案，指南建议奥沙利铂的剂量、是否保留氟尿嘧啶以及氟尿嘧啶的输注时间应根据具体情况进行调整，如患者的体能情况、肝功能情况、肿瘤血供情况以及其他联合治疗（证据级别：高；推荐强度：强；同意级别：89.2%）。对于HAIC-FOLFOX联合TKIs的二联方案，联合方案疗效优于索拉非尼单药或单用HAIC。一项多中心3期研究，显示了HAIC联合索拉非尼相比于索拉非尼单药用于门静脉侵犯HCC患者具有更长的中位OS（13.37个月 vs. 7.13个月）、中位PFS（7.03个月 vs. 2.6个月，p＜001）和更高的客观缓解率（ORR，40.8% vs. 2.46%，p＜0.001）22；一项回顾性研究，显示了HAIC联合索拉非尼相比于单用HAIC用于晚期HCC患者具有更长的中位OS（12.9个月 vs. 10.5个月，p=0.025）、中位PFS（7.0个月 vs. 5.3个月，p=0.046）23。但联合方案更优的疗效是否归因于HAIC的添加，或者HAIC和索拉非尼之间的协同作用则尚不清楚。对于HAIC-FOLFOX联合ICIs的二联方案，近年来在晚期HCC中显示出良好的疗效，一项回顾性研究，比较了HAIC联合PD-1抑制剂与HAIC在晚期HCC中的疗效24。我们今年在ESMO也有相关的报道，也就是HAIC联合PD-L1抑制剂，对于VP3和VP4的患者的使用25。在三联方案中，联合方案优于TKIs单药，一项多中心回顾性研究，比较了HAIC+TKI+PD-1单抗对比TKI单药的疗效，一项多中心回顾性研究，比较了HAIC+PD-1单抗+TKI对比PD-1单抗+TKI的疗效26。在临床实践当中，如何优化这个方案，也是我们共识所推荐的。共识推荐：HAIC-FOLFOX联合索拉非尼比索拉非尼单药具有更好的生存优势，可用于晚期HCC患者，尤其是伴有门静脉癌栓患者（证据级别：高；推荐强度：强；同意级别：81.1%）；HAIC-FOLFOX联合ICIs，或联合TKIs和ICIs的三联方案、HAIC-FOLFOX方案显示出良好的疗效和安全性，可能适用于晚期HCC（证据级别：低；推荐强度：弱；同意级别：94.6%）。对于HAIC与TACE的联合方案，主要运用在特殊场景下，比如说肿瘤有多种的多支血供，我们通过TACE可以栓塞非主要的肿瘤血供，保证HAIC灌注主要的肿瘤血管。因为我们知道，在肝里面一个大的肿瘤，有多支血供，其实它里面的血管是相通的。如果说把次要的分支堵住以后，它在整个肿瘤染色当中也会看到这个药物能够全覆盖到肿瘤里面。同时有一些专家认为，TACE治疗以后可以降低这个血流的速度，达到一个不完全栓塞，这种情况下再跟HAIC联合使用，可以达到药物的更长的时间在肿瘤里面的滞留，所以HAIC在联合TACE栓塞的时候，也有一些研究提示联合治疗会更加有效。
对于HAIC的不良事件，指南建议：1-2级不良事件，对症治疗，无剂量调整；对于3或4级不良事件，改变灌注治疗策略，并进行积极的对症治疗。在下一个疗程中，化疗药物的剂量应相应调整，必要时应终止HAIC治疗（证据级别：高；推荐强度：强；同意级别：100%）。比如说在灌注奥沙利铂的过程中，我们发现患者出现的疼痛，剧烈的疼痛，这时候我们要停用奥沙利铂或者放慢奥沙利铂的速度。我们在这个过程中使用解痉剂，让患者能够接受。当然我们知道在接触的过程当中，也要关注到管子的位置。另外化疗药物的剂量调整、病人的体能评分和肝功能的情况，包括联合治疗的时候，我们要对化疗剂量进行一个有效的调整。在我们的共识当中，我们也做了一些说明，在这个方面也得到了各位专家的一个高度认可 。
请您结合本次共识内容谈谈针对不同类型HCC患者群，未来HCC的治疗策略？
赵明教授：晚期的HCC的患者有很多的临床特征，比如说肿瘤的负荷和肿瘤的分布是单个的还是多个的？肿瘤是单叶的还是双叶的？肿瘤是不是合并有血管侵犯？这些患者的PS评分、肝功能的情况、肿瘤本身的特征和肿瘤的血供的特征，我们知道肝癌有的肿瘤是富血供的，有一些肿瘤是环形强化，也叫周边强化，还有一些是乏血供的。现在我们在临床上对于这种晚期肝癌，我觉得如果要实行联合治疗，要考虑到联合药物的病人的一个接受度，如果我们使用肝动脉灌注联合靶免，要考虑到安全性。
同时，如果患者采用三联方案进行治疗，如果病情出现了缓解以后，后线治疗怎么去处理？因此我们觉得对于晚期患者，要进行分层。所谓的分层，就是有一些患者我们在临床放射学预后评分系统（HAIC-Manual）发现27，有些患者对于单纯的肝动脉灌注就取得很好的效果，在这种情况下，就不再联合其他的药物了，单纯使用肝动脉灌注得到的生存，已经超过了目前的文献报道；如果说有一部分人群，其实肝动脉灌注效果是不好的，在这种情况下，我们要积极进行联合治疗，这种联合包含HAIC联合TACE或者HAIC联合靶免治疗；还有一些我们希望患者取得一个转化治疗作用，而且HAIC效果也很好，这个就需要三联治疗，尽快降低肿瘤负荷，得到有效的一个转化。
目前，基于HAIC的联合策略在HCC的管理中发挥了重要作用。然而，随着近年来新型系统治疗药物的出现，将提出更多的方案组合，几个问题需要进一步探索：1）什么样的系统治疗方案与HAIC治疗联合是最佳联合方案？（HAIC联合TKIs? HAIC联合单靶免? HAIC联合双免? 还是HAIC联合TACE？） 2）一旦出现肿瘤进展或不可接受的毒性，如何调整联合策略？ 3）如何将系统方案与HAIC治疗相联合（即最佳剂量、输注时间、次数，以及给药顺序）？4）HAIC联合靶免治疗得到有效的降期，等待多久进行手术治疗？
目前我们HAIC-FOLFOX的很多文章都得到了国际同行的认可，同时也看到了一些局限性。比如我们中国现在的肝癌的患者大部分都是乙型肝炎，对于有丙型肝炎病毒感染或酒精等其他病因引起的广泛肝脏受累的患者，HAIC-FOLFOX是否优于索拉非尼尚不清楚。因此HAIC-FOLFOX方案如果要推向国际，需要更多的、全球的多中心的随机对照研究来支持此方案在全球的一个应用。
当然，我们的专家共识的发布，是基于现在的evidence提供的依据，这些依据不但来源于证据级别，推荐级别和来源于专家的投票，我们的专家来源于全国27家最大的单位，包括肿瘤专科医院的介入专家、多学科诊疗的专家和外科专家共同参与。我相信，最近这一两年又有更多的证据出来，会帮我们的共识提到一个更高的水平，也非常感谢大家，希望我们的FOLFOX肝动脉灌注化疗，能够帮助更多的患者，为未来肝癌的治疗在国际上发出我们更多的声音，感谢！
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