2023年11月7日，基于全球Ⅲ期研究TOPAZ-1的三阳结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准度伐利尤单抗（商品名：英飞凡®）获批新适应症，即度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌（BTC）成人患者的一线治疗。这意味着，已被证明能够显著改善BTC患者生存的免疫联合方案将应用于中国临床，并惠及更多中国患者[1]。
官网截图
值得一提的是，TOPAZ-1研究是全球首个显著提升晚期BTC患者总生存期（OS）获益的国际多中心Ⅲ期临床研究。数据显示：与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了24%（HR=0.76)，中位总生存期（mOS）为12.9个月，单独化疗组mOS为11.3个月[2]；亚组中，亚洲人群的中位OS达13.6个月[3]，进一步的数据更新结果显示，降低死亡风险32%[2]，亚洲人群获益趋势更加显著。
在此重要时刻，本报特邀中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授和海军军医大学第三附属医院沈锋教授结合我国BTC诊疗现状，解读TOPAZ-1研究精要并剖析新适应症获批的意义与价值，诚邀您共赏。
专家简历
秦叔逵 教授
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师
南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
江苏省抗癌协会候任理事长等学术团体职务
沈锋 教授
医学博士，主任医师，博士生导师
海军军医大学第三附属医院 副院长
海军军医大学第三附属医院 肝外四科行政主任
国际肝胆胰协会（IHPBA）理事
亚太肝胆胰协会（A-PHPBA）理事
中华医学会肝脏外科学组副组长
中国抗癌协会肝癌专委会副主委
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胆道专家委员会候任主委
全军肝胆外科专业委员会主任委员
国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》专家委员会副主任委员
高异质性、高度恶性
免疫兴起突破BTC化疗窘境
Q1：BTC患者预后很差，治疗方案的选择至关重要。请您为我们介绍下BTC的诊疗现状如何？
秦叔逵教授：BTC是一类在基因和分子分型等方面都具有高度异质性的恶性肿瘤，包括胆管癌和胆囊癌。流行病学数据显示，BTC是第六大癌症相关死亡性疾病，每年约占全球癌症相关死亡人数的2%，近年来其发病率在全球范围内迅速增加，临床上仅有30%～40%的病人在初诊时可获得根治性手术切除的机会[4~5]。虽然在全球范围内被定义为罕见癌种，但由于显著的地理差异，BTC在我国的发病率仍呈现持续上升的趋势，需要引起领域内专家高度重视。
在症状表现方面，因多数BTC患者在疾病早期缺少特征性的临床表现，因而70%~80%的BTC患者在确诊时已为晚期。同时，由于BTC相对缺乏血液供应，患者从一线标准化疗方案中获益有限，其整体5年生存率甚至不足5%，预后极差[6]。遗憾的是，近十年来BTC领域系统治疗鲜有进展，全球治疗需求远未被满足，因此临床对新方案的渴望十分迫切。
令人欣喜的是，新兴免疫疗法横空出世，其在多癌种中的探索与应用取得突破性进展，更为BTC领域的“止步不前”带来了新的希望。2020年，度伐利尤单抗在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了其治疗晚期BTC的Ⅱ期临床数据[7]，结果显示：度伐利尤单抗联合化疗（D+ GemCis）组的客观缓解率（ORR）高达73.4%，中位OS达18.1个月，相较于吉西他滨+顺铂的化疗（GemCis）的历史数据（11.7个月）具有显著优势。这一出色数据使得学界对免疫疗法在BTC领域的应用潜力充满期待，也为后续Ⅲ期临床试验TOPAZ-1研究的惊艳成果埋下伏笔。
TOPAZ-1研究奏响时代强音
度伐利尤单抗联合方案兼顾疗效与安全性
Q2：近日，基于TOPAZ-1研究出色的三阳结果，NMPA批准了度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性BTC成人患者的一线治疗适应症，可喜可贺。作为TOPAZ-1研究的中国Leading PI，请您为我们介绍下该研究的设计和亮点。
秦叔逵教授：TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合标准化疗对比单独化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性，主要终点为OS，关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、ORR和安全性。
该研究共纳入了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌患者（壶腹癌除外）。全球数据结果显示，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了24%（HR=0.76)，中位总生存期（OS）为12.9个月，单独化疗组mOS为11.3个月（图1）[2]。联合化疗组约1/4的患者在两年后仍然存活，而单独化疗组的这一比例仅为1/10，生存改善效果显著。
图1 OS数据
另外，度伐利尤单抗联合化疗使疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75；95%CI，0.64-0.89；P =0.001）。联合治疗组的中位PFS为7.2个月，单独化疗组的中位PFS为5.7个月。接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者ORR达26.7%，而单独化疗组的ORR为18.7%，联合组ORR提升了43%（图2）[8]。也就是说，TOPAZ-1研究不仅中位OS明显提高，同时ORR和PFS也显著提升，即“三阳”开泰，十分难得。
图2 肿瘤应答
在安全性方面，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗没有增加因不良事件（AEs）导致的停药率及3/4级AE发生率，提示安全性较好（图3）[8]。
图3 安全性数据
TOPAZ-1研究的亚组分析结果显示，在亚洲人群中，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低32%（图4）[2]。既往数据显示[3]，在亚洲人群中，中位OS达到13.6个月，此外，PFS进展风险也同步下降，相比全球的25%，亚洲人群进展风险更是下降33%。在药物安全性方面，亚洲人群因药物不良事件中断治疗的比例也较低，相较化疗组降低4%，而相较全球下降7%。
图4 亚组OS数据
TOPAZ-1研究引领临床实践
亚洲数据三大亮点奠定获批基础
Q3：请您结合TOPAZ-1研究相关结果，谈一下该研究对我国BTC患者临床治疗有哪些意义？
沈锋教授：作为近十年来晚期BTC一线治疗中首个且唯一取得三阳结果的Ⅲ期临床研究，TOPAZ-1奠定了免疫治疗在BTC中的地位，同时也打破GemCis化疗方案多年来稳居标准一线治疗的固有格局。综合TOPAZ-1相关数据可以看出，度伐利尤单抗联合化疗方案不仅在全球研究中表现亮眼，更为重要的是，其亚组数据直接体现了在亚洲人群中应用该方案的更佳优势：
更长OS数据，中位OS达13.6个月；
更低疾病进展风险，亚洲人群肿瘤进展风险下降33%；
更佳安全性，因药物不良事件中断治疗的比例相较化疗组降低4%，相较全球下降7%。
也正是基于以上证据，中国临床肿瘤学会(CSCO) 胆道恶性肿瘤诊疗指南，中国抗癌协会(CACA) 胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，欧洲肿瘤内科学会(ESMO) 指南等国内外权威指南最高级别推荐一线使用[9-12]。为晚期BTC患者带来新的治疗选择及更优的生存获益。度伐利尤单抗联合方案在中国的获批，也进一步印证了免疫联合策略在BTC领域的全新突破。备受煎熬的BTC患者，终于能够在新型疗法中获益。
BTC精准治疗时代来临
度伐利尤单抗联合方案指引治疗新方向
Q4：请您结合临床研究和实践经验，谈下我国BTC患者未来治疗的发展方向有哪些？
沈锋教授：度伐利尤单抗联合方案的获批，表明我国BTC领域正大跨步地走在免疫治疗的新时代之路上，虽然与肝癌等癌种相比步调较慢，但其未来发展前景却一片光明。结合当下研究进展，BTC的热点和可探索方向有以下几点：
第一，关注基因突变检测，丰富精准治疗选择。近年来，鉴于基因测序技术的广泛应用，包括人类表皮生长因子受体2（HER2）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和异柠檬酸脱氢酶（IDH）等在内的多个胆道肿瘤治疗靶点被相继提出，越来越多的靶向药物研发也在快速跟进。事实上，我国部分胆管癌患者存在基因突变，也就是说，这部分患者极有可能从靶向药物中获益，并在精准治疗中获得更长生存。
第二，联合用药策略热度依然不减。总结领域内已完成或正在进行中的大型临床研究，免疫联合化疗、免疫+靶向联合化疗等在BTC一线治疗的探索均有不俗表现。一方面进口、原研药物百花齐放，另一方面联合策略在前线、围手术期的多阶段应用尝试不胜枚举，排列组合式的联合方案依然是研究者们试图丰富用药选择的探索优选。
令人欣慰的是，BTC虽然有其独有的治疗难点，但我国学者却从未懈怠或放弃。希望度伐利尤单抗的获批能够促进更多免疫联合方案相关研究的开展，希望在精准理念的引导下，我国的临床实践能突破更多治疗困境，为更多BTC患者带来更加全面的生存获益！
里程碑式的突破
期待获批后为更多中国BTC患者带来获益
Q5：度伐利尤单抗是首个获批胆道癌一线治疗适应症的免疫治疗方案，您对此如何评价？
秦叔逵教授：我国人群由于慢性胆囊炎、胆石症和胆道寄生虫病，以及乙型肝炎病毒感染多发等原因，BTC的发病率在全球相对较高，已经位居前列，同时临床上仍有巨大的治疗需求未被满足。因此度伐利尤单抗BTC适应症的获批实属众望所归。
TOPAZ-1研究样本量大，且患者生存获益明显：不仅中位OS数据明显提高，同时ORR和PFS也获得阳性结果，即“三阳”开泰、全面报喜！非头对头比较，其结果优于同领域、同类型的其他临床研究，因此能够获批适应症也在意料之中。
沈锋教授：在BTC领域，度伐利尤单抗联合GemCis化疗方案是首个在全球性随机临床试验中显示出更优临床获益的免疫疗法组合，其在TOPAZ-1研究中展现出的亮眼数据令人振奋。度伐利尤单抗一线治疗BTC适应症的获批，无疑将深刻改变BTC临床治疗的现有格局、增加治疗方案选择，并进一步推动化免联合治疗新时代的开启，对中国广大患者而言具有里程碑式的意义。
参考文献：
1、Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Évid. 2022;1.
2、Do-Youn Oh, et al. 2022 ESMO Asia Congress. Abstract 78P.
3、Arndt Vogel et al. Regional subgroup analysis of the phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus gemcitabine and cisplatin (GC) in advanced biliary tract cancer (BTC). 2022 ASCO Congress Abstract 4075.
4、Banales JM，Marin JJG，Lamarca A，et al.Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2020，17（9）：557-588.
5、Sasaki T，Takeda T，Okamoto T，et al.Chemotherapy for biliary tract cancer in 2021［J］.J Clin Med，2021，10（14）：3108.
6、翁海敏, 应杰儿. 胆道恶性肿瘤精准靶向治疗的研究进展 [J] . 中华肝胆外科杂志, 2022, 28(12) : 955-960.
7、R. Katie Kelley et al. Efficacy, tolerability, and biologic activity of anovel regimen of tremelimumab in combinationwith durvalumab for patients with advancedhepatocellular carcinoma. 2020 ASCO Congress Abstract 4508.
8、Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, Abstract #378.
9、中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性胆道肿瘤诊疗指南2022.
10、中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会.中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南 (2022).
11、蔡秀军等. 美国国立综合癌症网络临床实践指南: 肝胆癌 (2022. V2) 更新解读[J]. 临床外科杂志, 2023, 31(1): 11-13.
12、Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, Kelley RK, Klümpen HJ, Malka D, Primrose JN, Rimassa L, Stenzinger A, Valle JW, Ducreux M; ESMO Guidelines Committee. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Nov 3:S0923-7534(22)04699-3.
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