当众多肝癌术后辅助治疗研究纷纷折戟沉沙，IMbrave050研究却以大样本、国际多中心Ⅲ期阳性结果带来了肝癌术后免疫辅助治疗第一个高级别循证医学证据，其头对头证实了“T+A”（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）疗法与主动监测相比具有优效性，自此掀起了肝癌术后治疗的新篇章。经导管动脉化疗栓塞（TACE）在IMbrave050研究问世之前，常作为肝癌辅助治疗的首选治疗手段，如果将TACE与T+A联合，又会绽放怎样的火花？
本期「奇遇说」特别邀请到西安国际医学中心消化病医院的韩国宏教授担任主持，携手山东省肿瘤医院的韩建军教授、四川大学华西医院的刘畅教授、广西医科大学第一附属医院的彭涛教授、天津医科大学肿瘤医院的司同国教授、浙江大学医学院附属第一医院的应世红教授、江苏省人民医院的祖庆泉教授，以全新的视角探讨肝癌术后辅助免疫治疗的最新进展以及治疗过程中所遇到的问题与困惑，展望肝癌辅助治疗的未来发展。
访谈主题：肝癌辅助治疗，T+A与局部治疗的联合
IMbrave050研究带来强势力证，
TACE与T+A联合前景可期
Q1. 韩国宏教授：您认为TACE联合T+A在肝癌辅助治疗的前景如何？
刘畅教授：在T+A应用于肝癌术后辅助治疗之前，临床上主要采用预防性介入治疗的方式，其在高危患者中被证实具有临床价值。但在肝癌术后辅助治疗阶段一直缺乏高级别的循证医学证据。IMbrave050研究结果的问世为肝癌术后辅助治疗提供了理论依据，也使得临床应用更加底气十足。虽然说预防性TACE具有一定效果，但是肝脏是双重血供，我们做动脉栓塞或化疗灌注难以达到零级肿瘤杀伤的目的。最重要的还是需要通过免疫调节，增强免疫反应来对肿瘤细胞进行抑制。T+A在这方面具有优势，再联合TACE的话，相信会给高危患者带来比较好的治疗结局。
祖庆泉教授：IMbrave050研究的发布为系统治疗在肝癌辅助治疗中的应用提供了强有力的证据，也让肝癌术后辅助治疗耳目一新，因为既往TACE常作为首选的辅助治疗手段。T+A的作用，无论是在晚期肿瘤，还是在术后辅助治疗，都已被证实能够促进患者自身抗肿瘤免疫微环境的恢复，带来更好的预后。随着IMbrave050研究结果的公布，临床医生有了更多的底气进行推广。T+A作为局部治疗的重要手段，可快速降低肿瘤负荷，目前已有研究不断证实TACE与T+A的联合可产生协同作用。
彭涛教授：肝癌术后复发率高，如何预防术后复发一直是临床的挑战。对于具有高危复发因素的肝癌，术后介入治疗推荐已被写入指南，但除此之外临床可应用的手段极为有限，仅有槐耳颗粒、华蟾素被证实有一定的预防作用。自IMbrave050研究结果发布后，这一临床窘境得以打破。T+A为全身系统用药，局部治疗加系统治疗，就理论上而言可获得疗效的最大化。但在临床实际应用中，还要考虑到药物可及与医保可及，幸运的是现状已有极大改观。此外，术后辅助用药在管理上存在一些特殊性，因为患者的依从性可能存在一些问题。
高危因素可进一步分层，
更好的生存获益方显临床价值
Q2. 韩国宏教授：在肝癌辅助治疗中，您认为TACE联合T+A治疗的优势获益人群应当具备哪些特征？
刘畅教授：既往有关肝癌术后辅助治疗的研究多以失败而告终，其与未能有效区分优势获益人群，即高危复发人群相关。在IMbrave050研究中，高危复发因素有肿瘤>5cm，肿瘤数量>3个，有血管侵犯与低级别分化等。在临床实践中，高危因素还很多，包括一些其他研究提示的高危因素：卫星灶、术前甲胎蛋白水平、包膜完整性、淋巴结转移、术中是否达到R0的切除、或者术中是否破裂出血等。未来对于辅助治疗优势获益人群的界定，可在IMbrave050研究的基础上进行扩展。此外，治疗方案的安全因素也需考虑在内，对于治疗可能带来的不良反应要进行良好的管控。因为辅助治疗的最终目的是为了延长总生存，降低复发率，并不能因为并发症而影响到患者的生活质量或生存时间。简而言之，安全因素与危险因素都是界定优势获益人群需要考虑的特征。
韩建军教授：辅助治疗的优势在于可以预防肿瘤的复发和转移，但在应用时需注意适应症，包括药物剂量、介入时机等问题。在对高危因素进行区分时，还需要重视患者的肝肾功能、心肺功能、门脉高压及胃食管静脉曲张等情况，以综合考量患者治疗方案的利与弊。因为只有为患者带来更好的生存获益，方能真正实现辅助治疗的价值与意义。
司同国教授：依据IMbrave050研究，对于高危复发因素还需要进一步分层。由于IMbrave050研究中的入组人群大部分为Ⅰ期患者，而国内临床中大部分进行手术的患者为巴塞罗那分期B期，甚至C期的患者。对于不同分期患者的高危复发因素，可能存在不同。诸如术前的分期因素，对微血管侵犯病理判断的一致性，转化治疗实现R0切除的患者是否本身就存在高危因素等问题，均需进一步探讨。对于辅助治疗，其受到的影响因素较多。
因人制宜不墨守成规，
优化策略需落地个体化
Q3. 韩国宏教授：在临床实践中，联合治疗策略该如何进一步优化？
应世红教授：关于TACE介入的时机，通常在外科手术后4~6周后进行，此时患者的肝功能已基本恢复。但关于TACE与T+A治疗顺序的问题可能存在争议。个人建议先TACE，理论上来讲因为TACE治疗之后有利于抗原的释放，可增加T+A治疗的效果，虽然影像学未看到病灶，但实际可能存在潜在小病灶，相关问题有待进一步研究。在真实世界中，T+A是3周使用一次，免疫治疗起效也比较慢，治疗顺序可能会因具体情况而异，我们也期待一些在研的临床研究的结果。
彭涛教授：关于联合治疗在真实临床场景中的操作其实要考虑很多因素。就肝胆外科医生而言，术后辅助介入治疗一般在手术后1个月进行，这是基于对伤口愈合、肝功能恢复、饮食状况恢复等情况的综合考量。对于T+A方案的使用，需要考虑到该方案对伤口愈合的可能影响，区分术前是否曾使用。倘若术前使用过T+A方案，需评估其疗效，特别是对于术前使用达不到预想疗效者，是否继续使用，肝胆外科医生与肿瘤内科医生可能会存在不同的争议。但无论如何，所谓的优化策略最终还需落实到个体化，找到好的生物标记物且告知确切疗效，临床使用才更自信。
韩建军教授：山东省肿瘤医院通常先进行TACE治疗，等患者肝功能恢复以后出院之前再使用T+A序贯治疗。一是住院较为方便，可对患者的肝肾功能、血常规、心肺功能恢复情况进行监测，增加安全性。二是TACE治疗后会促进炎症因子如IL-6和细胞因子的应答，联合T+A治疗可发挥1+1>2的疗效。三是先用免疫治疗药物可能会出现一些并发症，导致后续无法使用TACE治疗。对于两者的时间间隔一般建议在2周之内进行，倘若肝功能较差，可延长一段时间，以减少T+A应用的不良反应。
韩国宏教授：关于手术切除后具有高危因素的患者如何使用TACE及T+A，不同的医生有不同的体会与经验。一般而言，可在肝功能恢复后进行血管造影以确认有无残存病灶，进而再决定是否使用TACE治疗。有关T+A方案的使用，其实IMbrave050研究指出在根治性治疗之后4~12周内均可，而并非临床中一成不变的4周或8周。实际应用可根据患者根治性治疗后的恢复情况进行使用。而TACE的使用亦是如此，需在患者可耐受、了解有无残存病灶的情况下再进行。
综合评判指导TACE治疗，
经验不同按需治疗
Q4. 韩国宏教授：在临床实践中，针对以下的TACE应用的具体事项，请分享您的观点与经验：该如何进行TACE术后疗效评价，以判定患者需在TACE后继续治疗？如何选择化疗药物？如何进行微球选择？如何解读碘油沉积的情况？
祖庆泉教授：对于TACE术后疗效评价，可根据患者的体能状态、肝功能情况、肿瘤进展情况并结合肿瘤指标等综合进行评判。在每一次治疗后，都要对当前治疗方式进行评估，并确定是否基于现有方案进行更改。对于化疗药物的选择，我们会更多使用伊达比星，但其可能会导致血小板和白细胞下降。如果为单纯空白微球，可能选择粒径相对较小者；如果为碘油栓塞，可选择用300~500 μm粒径微球。关于碘油沉积，更多用于小病灶的评估，而对于大病灶则常用增强CT或MRI进行综合评估。
司同国教授：术后辅助是否使用TACE治疗，可根据血管造影情况并结合锥形束CT（CBCT）染色情况进行评估。关于二次TACE治疗的可能性及治疗时机，对于不同的患者，不同的单位有各自不同的经验。碘油TACE的最常使用的化疗药为阿霉素类；如果为灌注类药物，则常选择奥沙利铂等铂类。对于术后辅助TACE，我们团队并不习惯使用载药微球，而更多使用明胶海绵，后者为暂时性的栓塞剂，有一定复通可能性。
应世红教授：术后辅助的化疗药物常用有阿霉素类、奥沙利铂、雷替曲塞等。我们倾向于使用碘油加化疗药混合再栓塞，再加明胶海绵颗粒，一般不使用微球或载药微球。血管造影（DSA）对小病灶的检出率优于术前磁共振检查。对于术中发现的病灶，在实际处理上可能会有所差别，要对这个病灶做一个针对性的处理，全肝进行化疗药和碘油全覆盖，手术结束后再做一个平扫。假如有一些碘油局限性的沉积，那判断这个地方可能还是有小病灶的，但如何操作目前缺乏一致性。在假设没有病灶的情况下，我们团队可能全肝使用1~2ml碘油与化疗药的混合液；对于有病灶者，目前各团队操作的一致性并不特别好。
韩国宏教授：手术之后依据CBCT情况可判断有无残存病灶或复发病灶进而指导TACE治疗，是一个非常不错的方法，其相对于单纯血管造影更为精准。对于TACE的继续使用，可依据影像学情况按需治疗，而不是规律性治疗。对于化疗药物的选择，各专家观点较为一致，主流选择蒽环类或铂类。对于微球及碘油的选择，各中心有各自不同的经验积累。选用碘油栓塞，可根据1月CT扫描观察是否有碘油沉积判断残存病灶，可能为治疗提供更好的判断。
总结
韩国宏教授：本次圆桌讨论针对肝癌术后辅助治疗进行了精彩的讨论。
问题一就TACE联合T+A在肝癌辅助治疗的应用前景进行讨论。毋庸置疑的是IMbrave050研究为肝癌辅助治疗提供了第一个大样本、国际多中心的Ⅲ期阳性结果，为肝癌术后辅助治疗提供了循证证据最强的研究结果，是一项具有里程碑意义的研究，其为肝癌根治术后高危患者的治疗带来了指引。
问题二中提及的高危因素人群也是备受临床关注的焦点。对于高危因素的定义有很多，术后残存病灶、肝癌直径>5cm、多发肝癌或微卫星型病灶、有微血管侵犯、淋巴结转移等早期复发危险因素，以及活动性肝炎等晚期复发高危因素等。诸如抗病毒治疗、控制肝硬化进展、多中心发生肝癌的动态监测等，都值得进一步探讨与研究。
问题三和问题四，针对TACE治疗时机、TACE与T+A联合治疗及疗效评价等问题进行了深入探讨。本次会议内容必定能让我们有所收获、有所启发，以便更好地指导我们的临床实践与临床研究。
更多精彩话题，请扫描下方二维码
观看全程访谈内容
排版编辑：Crystal
苏公网安备 32059002004080号
