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ESMO2023|追本溯源，方知前路：MSKCC Dr.Janjigian谈HER-2阳性晚期胃食管癌新疗法新思路

2023年11月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤领域的新兴疗法均是基于分子生物基础进展的探索而来，HER-2阳性晚期胃食管癌治疗尤甚。在2023年ESMO（欧洲内科肿瘤学）大会的特别研讨会上，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Dr.Yelena Janjigian综合阐述了HER-2阳性晚期胃食管癌的治疗现状、耐药机制、疗效评估手段及未来方向¹。

专家简历

Yelena Y. Janjigian

副教授

纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 医学部胃肠道 (GI) 肿瘤服务部副教授兼主任
美国临床肿瘤学会 (ASCO)、美国癌症研究协会 (AACR) 和欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 的活跃成员，担任一系列领导职务
专注于改善胃肠道恶性肿瘤患者的治疗结果,食道癌和胃癌治疗领域的国际专家，领导了多项开创性研究，改变了实践并制定了这些疾病的护理标准
研究重点是开发新疗法，特别强调定义胃肠道肿瘤的治疗相关分子特征，迄今为止已发表 120 篇经过同行评审的出版物

TCGA分子分型：CIN最为常见且治疗有限

2014年，癌症基因组图谱(TCGA)研究网络组在TCGA项目中基于EBV阳性状态、MSI状态和肿瘤非整倍体的程度将胃癌分为四个亚型：染色体不稳定型（CIN）、基因组稳定型（GS）、微卫星不稳定型（MSI）和EB病毒阳性型（EBV），各亚型占比分别为70%、20%、5%和5%²，其中，在CIN中，70%中有30%为HER-2（ERBB2）扩增。CIN作为胃癌最常见的亚型，由于其基因组学较为复杂，且治疗手段较为有限，因此转移风险高且生存率低³。

图1.现有的可选生物标志物及治疗

胃食管癌抗HER-2治疗疗效及耐药原因

在转移性胃癌患者中，HER-2阳性亚型约占20%。在胃食管腺癌患者中，HER-2阳性亚型高达30%。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的曲妥珠单抗联合化疗用于晚期胃食管腺癌的中位总生存期（OS）可达13.8个月，中位客观缓解率（ORR）可达47%。约30%的HER-2阳性胃食管交界部肿瘤存在由RTK/RAS/PI3K通路共突变介导的内在耐药性。TRIO-013/LOGiC⁴、JACOB⁵、HELOISE⁶等既往多项阴性研究证实，一线使用HER-2抑制剂单药无法克服原发性耐药。基于KEYNOTE-811试验，2021年，FDA获批了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗（PTC）用于HER-2阳性局部进展期不可切除或转移性胃食管腺癌的一线治疗⁷。

基因突变共表达和异质性是HER-2阳性胃食管腺癌的主要治疗障碍。在2018年Yelena Y. Janjigian等3进行的一项研究中纳入了50例来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的患者人群。其中，30%的HER-2阳性胃食管癌患者缺乏ERBB2扩增或存在RTK/RAS/PI3K通路共突变，并在曲妥珠单抗治疗后进展迅速。

HER-2 PET评估具有前景

使用免疫组化（IHC）、原位荧光杂交技术（FISH）等手段在HER-2表达水平较低时可能无法检测到。2023年5月，Melissa A. Lumish等开发了89 Zr-曲妥珠单抗PET（HER-2 PET）这一检测手段，并测试了其评估结果⁸。HER-2 PET可帮助研究者筛选不适宜接受标准治疗但适宜纳入临床试验的HER-2阳性胃食管癌患者。除此之外，该研究还证实HER-2 PET可识别HER-2表达的异质性且进行全身病变评估，鉴于该手段为非侵入式，且可涵盖标准的成像评估及单个病灶病理活检未捕获的病灶内异质性，研究者认为该手段非常具有前景。

图2.HER-2 PET和18 F-FDG PET可捕获的病灶部位对比

在KEYNOTE系列研究发布后，许多问题随之而来，PD-L1 CPS表达水平是其中之一。众所周知，使用曲妥珠单抗的时间越长，PD-L1水平越高，这是曲妥珠单抗耐药机制之一；然而，患者个体在耐药方面表现出较大异质性。因此，监管机构应将PD-L1 CPS的表达水平作为获批的条件之一，然而，由于活检组织部位及肿瘤部位各异，PD-L1 CPS的表达水平也会变化，因此，基于PD-L1 CPS水平的获批绝非易事。

如何更好地靶向HER-2是关键

2023年7月，Steven B. Maron等的研究报告了PTC治疗转移性胃食管癌患者Ⅱ期试验数据及独立MSK队列结果。除了开发HER-2 PET之外，Dr.Janjigian团队同样开发了PD-L1 PET。既往，KEYNOTE-811在2期阶段取得令人满意结果之后，Dr.Janjigian等针对帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗队列进行了生物标志分析。令人惊讶的是，在这项生物标志物分析中，PD-L1被证实并非是帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗疗效的良好预测因子，反之HER-2的效度水平非常高。如果基线时HER-2水平较高，则该患者更有可能出现缓解且缓解持续时间更长。

在曲妥珠单抗治疗中，部分患者出现HER-2表达丢失。同质化的HER-2表达是PTC的阴性预测因子。这意味着，一切又回到了起点：对于HER-2阳性胃食管癌患者应关注如何更好地进行靶向HER-2的治疗。RTK/RAS野生型患者的预后更好，而对于合并RAS突变的患者，开发可与抗HER-2治疗联合、耐受性较好的RAS抑制剂联合或许是较有吸引力的策略。

HER-2阳性胃食管癌患者在接受一线联合治疗时，豁免化疗的抉择是十分困难的，原因是肿瘤的进展或缓解具有异质性且不断变化的。Maron等8的研究展示了一例HER-2同质化的患者：腹膜后淋巴结为HER-2表达阴性、PD-L1强阳性，然而食管肿瘤则完全相反：HER-2表达阳性、PD-L1表达阴性。该患者表现出较大缓解，总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）数据较好，然而最终疾病进展，未治愈。

关于p53突变的预测或可助力诊疗

p53是一个值得探讨的基因，作为抑癌基因，在肿瘤早期，p53有助于维持染色体稳定。P53突变型肿瘤的拷贝数变异（CNV）高于p53野生型肿瘤。尽管大多数HER-2肿瘤同时存在p53突变，但预处理样本中观察到的p53突变分布频率不同。P53突变频率不同的肿瘤，免疫原性水平不同。Dr.Janjigian团队已开发适用于其他疾病的p53相关预测模型，并致力于将其应用于胃食管癌诊疗。

总结

总而言之，提及HER-2治疗的未来：抗PD-1治疗可改善患者生存；HER-2、PD-L1表达及CIN动态特性将影响长期结局；生物标志物富集人群的获益幅度更大；检测HER-2、MSI、PD-L1及ctDNA至关重要。

参考文献

1.ESMO Congress 2023 | OncologyPRO. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/novel-therapies-in-her2-in-advanced-gastroesophageal-cancer.
2.Bass, A. J. et al. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 513, 202–209 (2014).
3.Janjigian, Y. Y. et al. Genetic Predictors of Response to Systemic Therapy in Esophagogastric Cancer. Cancer Discovery 8, 49–58 (2018).
4.Hecht, J. R. et al. Lapatinib in Combination With Capecitabine Plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Gastric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC--A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 34, 443–451 (2016).
5.Tabernero, J. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and chemotherapy in HER2-positive gastric/gastroesophageal junction cancer: end-of-study analysis of the JACOB phase III randomized clinical trial. Gastric Cancer 26, 123–131 (2023).
6.HELOISE: Phase IIIb Randomized Multicenter Study Comparing Standard-of-Care and Higher-Dose Trastuzumab Regimens Combined With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma - PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28574779/.
7.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Combined With Trastuzumab and Chemotherapy as First-line Treatment in Locally Advanced Unresectable or Metastatic HER2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Merck.com https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-combined-with-trastuzumab-and-chemotherapy-as-first-line-treatment-in-locally-advanced-unresectable-or-metastatic-her2-positive-gastric-or-g/.
8.Lumish, M. A. et al. Noninvasive Assessment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Esophagogastric Cancer Using 89Zr-Trastuzumab PET: A Pilot Study. Journal of Nuclear Medicine 64, 724–730 (2023).

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid