首页 > 文章详情

【医诺学院】精准百问百答——白俊教授：BRAF突变在实体瘤中的发生率如何及对应的治疗有哪些？pan tumor药物开发的模式及研究思路？BRAF 突变在实体瘤治疗中的疗效如何？

2023年11月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

Q1：BRAF突变在实体瘤中的发生率如何及对应的治疗有哪些？

白俊教授：BRAF基因是与细胞生长相关的一个重要的关键基因。既往测序数据显示，BRAF突变比例在颅咽管肿瘤中几乎达到100％，在甲状腺癌中超过30％，在非小细胞肺癌中约为5-7％，在结直肠癌中约为3％，在黑色素瘤中几乎达到50％，不同肿瘤类型的BRAF突变发生率差异较大。2011年以前都没有针对性的靶向药物可以用于治疗BRAF突变的肿瘤，只能使用传统化疗药物。2011年，发现维莫非尼可以有效治疗BRAFV600突变的黑色素瘤，这标志着BRAF突变黑色素瘤治疗取得了突破。随后，达拉非尼联合曲美替尼方案逐渐扩展到其他癌症，如2017年左右应用于肺癌。因此，在2011年之后，针对具有BRAF突变的实体瘤的靶向治疗逐渐流行起来，单一或双重靶向治疗成为常用的治疗方案。

Q2：精准治疗时代背景下，现在很多的治疗药物均采取pan tumor的药物开发模式，请您介绍以BRAF靶点为例，介绍pan tumor药物开发的模式及研究思路？

白俊教授：这种泛瘤种治疗模式主要是在精准治疗或靶向治疗出现后，逐渐被广泛认可和接受。最初，肿瘤分类规则是以组织学和解剖部位进行分类的，例如肺癌、肝癌和乳腺癌等。然而，这些肿瘤实际上具有相同的基因背景，因为它们起源于同一个受精卵发展而来的不同组织，具有共同的基因背景。实际上，肿瘤本质上是一种基因病，它因基因变异导致正常细胞转变为恶性肿瘤细胞。随着基因检测技术和精准医学的进步，我们逐渐发现不同类型的肿瘤可能具有相同的基因变异。因此出现了泛肿瘤治疗的理念，它基于靶向治疗，该手段可用于不同肿瘤中的相同基因变异的肿瘤。BRAF突变的泛瘤种治疗是一种典型治疗，因为不同的肿瘤都可能发生BRAF突变，发生率从3%到100%不等。因此，我们是否可以使用相同的药物治疗具有相同BRAF突变的肿瘤呢？2011年，研究者发现在BRAFV600突变的黑色素瘤中，维莫非尼药物治疗取得了很好的疗效，之后开始尝试用该药物治疗甲状腺癌和非小细胞肺癌等具有相同突变的肿瘤。用同样的药物去抑制同样基因背景的突变的肿瘤，这就是经典的篮子研究。这种临床研究在黑色素瘤中取得了极大的成功，以BRAF为靶点的治疗逐渐推广到非小细胞肺癌、甲状腺癌和肠癌等。因此，BRAF突变在泛肿瘤治疗中使用达拉非尼联合曲美替尼，是一个先行者，它走在了几乎所有靶点的前列。可以说，BRAF突变是最早拿到泛瘤种治疗适应症的靶点之一。

Q3：达拉非尼联合曲美替尼已经在FDA获得泛瘤种的适应症获批，请您介绍下BRAF 突变在实体瘤治疗中的疗效如何？

白俊教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶点阻断治疗方案是在单靶点阻断的基础上发展起来的一种新型治疗方法。传统的单靶点阻断治疗对于携带BRAF突变的肿瘤在开始时会显示一定的疗效，然而，由于BRAF通路存在特定的反向激活作用，导致单靶点阻断治疗的有效期相对较短。此外，单靶点阻断还可能引发其他肿瘤类型的不良反应，如皮肤鳞癌等。为解决这些问题，达拉非尼联合曲美替尼的双靶点阻断治疗方法同时抑制BRAF突变位点及其下游ERK通路，有效改善了传统单靶点阻断疗法的局限性。双靶点阻断治疗在携带BRAFV600或BRAF突变的肺癌、甲状腺癌和肠癌等肿瘤中的治疗效果都得到明显提升。在黑色素瘤治疗方面，双靶点阻断的PFS（进展生存期）可超过11个月，OS（总生存期）可达20个月以上；在肺癌治疗方面，一线治疗的OS可超过24个月，ORR近75%。相较于单靶点阻断治疗，双靶点阻断治疗的有效率可以提高一倍甚至更多例如，在肠癌治疗中，单靶点阻断的ORR仅为10%左右，而双靶点阻断可以提高到20%甚至30%以上的ORR。因此，双靶点阻断治疗在多种肿瘤类型上显示出明显的优势，显著较高的疗效水平。

审批码TML0012268-36946，有效期至2024-11-07，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian