第20届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）于2023年10月6日~9日在美国波士顿召开。本研讨会主要报道了关于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在病理生物学和治疗等方面的最新进展。来自威尔康奈尔医学中心的John N. Allan 博士报道了泽布替尼联合维奈克拉治疗后微小残留病灶（MRD）阳性CLL/SLL患者进行奥妥珠单抗巩固治疗的研究结果。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心的张巧花教授针对该研究相关细节进行点评，详情如下。
研究背景
布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、抗CD20单抗以及BCL抑制剂（BCL-2i)目前是CLL/SLL患者中重要的治疗药物。现有证据表明，BTKi 与BCL-2i之间具有临床协同作用，这就使全口服方案治疗CLL/SLL成为可能，并且可在诊所中安全给药 (Tam et al., 2022; Wierda et al., 2021)。这种联合治疗方案可以为患者带来较高的MRD阴性率，并且为患者提供了一个固定疗程的治疗方法(Kater et al., 2022)。但目前关于抗CD20单抗是否能提高这个全口服方案的疗效仍不明确。近有报告显示，BTKi 与BCL-2i联合CD20单抗的三联疗法在维持与BTKi 与BCL-2i双联方案相似总缓解率（ORR）的同时，还能提高MRD阴性率 (Davids et al., 2021;Soumerai et al., 2021; Wierda et al., 2021)。因此，并非所有患者都需要抗CD20治疗，而是可能用于追求最大化疗效和最低毒性的反应适应性治疗策略中使用。
该研究旨在评估在已完成固定疗程泽布替尼+维奈克拉口服联合方案治疗后MRD仍阳性的CLL/SLL患者中，使用奥妥珠单抗三联疗法进行反应适应性巩固治疗的有效性。
本研究中，泽布替尼的给药频率为每日一次。目前，泽布替尼，尤其是与venetoclax联用，治疗伴有MRD阳性的CLL/SLL患者的安全性和疗效数据是有限的。
研究设计与目标
该研究为开放标签、2期、单中心、研究者发起的临床试验。根据国际CLL 2018指南，本研究主要针对符合适应症的初治CLL/SLL患者，共纳入50例患者。
研究目的
· 主要目的：评估泽布替尼联合维奈克拉双联疗法应用第16周期时患者的外周血和骨髓MRD阴性率（1x10-4）；第23周期开始时，第16周期时MRD阳性患者的外周血和骨髓MRD阴性率（1x10-4）。
· 次要目的：评估二联和三联疗法在目标患者中的安全性、36个月无进展生存（PFS）、36个月总生存（OS），接受双联疗法治疗的患者24个月和36个月外周血MRD阴性率，接受三联疗法患者36个月时外周血MRD阴性率， 24个月和36个月至下次治疗时间（TTNT）以及在第4周期时肿瘤溶解（TLS）风险降低的概率。
· 探索性目的：在2个周期的联合治疗后，验证患者是否达到∆400（MRD水平较基线下降400倍），以预测患者在第16周期的MRD 阴性率。
图1. 本研究的研究方案
主要纳入标准
· 在开始任何筛选或研究特定程序之前，患者必须自愿签署经由独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书并注明日期。
· 患者必须≥ 18岁。
· 患者必须是符合2018年iwCLL指南标准的CLL/SLL患者。
· 患者必须符合2018年iwCLL指南中关于CLL/SLL治疗的适应症。
· 患者东部肿瘤合作组（ECOG）表现评分需≤2。
· 患者的器官功能必须符合要求，具体要求如下：
A. 患者肌酐清除率≥30 mL/min（使用 cockcroft-gault公式进行评估）；
B. 患者的天冬氨酸转氨酶/血清谷草转氨酶含量以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）/血清谷丙转氨酶含量需≤2.5×正常上限（ULN）（除非是该指标升高是由于CLL/SLL导致的升高）；
C. 患者的血清总胆红素需< 3.0×ULN，（曾被诊断为吉尔伯特综合征的患者除外）；
1. 除非申办者批准认可患者细胞减少是由于CLL相关的骨髓受累导致的，所有患者的骨髓功能必须是适宜的并符合以下阈值：
A. 患者的中性粒细胞绝对值≥ 1.0 x103/μL；
B. 患者的血红蛋白 ≥ 7 g/dL（患者可在研究入组前1周输血）；
C. 患者的血小板≥75,000个细胞/μL。或如果患者的血小板减少明显是由于疾病所致，则血小板应≥30,000个细胞/μL。
2. 有生育潜力的患者必须愿意遵守预防怀孕的干预措施。
排除标准见下图。
图2 本研究的排除标准
研究方法
研究将使用clonoSEQ® 对患者24个月和36个月的外周血MRD阴性率进行检测。出于治疗目的，研究将以百分比的形式展现出在这些治疗时间点上保持MRD阴性的患者比例。在本研究中，包括所有类别的反应在内的总反应率将被制成表格，从而计算出患者达成特定反应的总百分比。研究还将通过Kaplan-Meier 生存曲线计算出患者36个月的PFS、OS和TTNT。
研究中未发生任何事件的或在随访当中失联的患者将会在数据截止日前的最后一次随访中接受审查。在第4 周期第1天时，患者的TLS高风险降低率将会以百分比变化的形式展现出来。在本研究中，关于∆400生物标志物阳性的预测值将会被计算出来。研究还会采用Lin一致性相关系数来检测不同部位测量得出的MRD的一致性。本研究还会采用约登指数来建立一个从基线时到第6周期第1天的最佳∆MRD截止值，以预测患者在第16周期第1天的MRD阴性率。
山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。
张巧花教授：该研究将评估在已完成二联疗法的MRD阳性CLL/SLL患者群中使用奥妥珠单抗进行巩固治疗的有效性和安全性。
研究设定的主要目标是评估双联疗法治疗组，在第16周期时，患者的外周血和骨髓MRD阴性率（1x10-4）；在研究的第23周期开始时，评估曾在第16周期时被确诊为MRD阳性患者的外周血和骨髓MRD阴性率（1x10-4）。研究将通过对比在两个时间点患者的MRD阴性率（1x10-4）来探索奥妥珠单抗作为巩固治疗的有效性。该研究还通过评估患者的36个月PFS、OS，接受二联疗法治疗患者的24个月和36个月外周血MRD阴性率，接受三联疗法患者的36个月外周血MRD阴性率，患者24个月和36个月的TTNT以及患者在第4周期时TLS风险降低的概率来探索三联疗法在该患者群中的安全性。总的来说，该研究将相对全面地评估三联疗法对治疗CLL/SLL的影响以及三联疗法的临床意义，我们期待该研究结果的公布。
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